IND相关问题
问题1:申报化药IND的时候，需要做注射剂包装系统密封性验证吗？
答：IND不需要，但需要进行包装系统密封性检查。
问题2:注射剂IND申报时是否需要做无菌和内毒素方法学验证呢？IND申报时是否要做无菌工艺验证（培养基模拟灌装）等呢？
答：我们刚报的IND 注射剂，第一个无菌检查和内毒素检测必须要做方法学验证的，第二个最好也是做，我们找的CMO，他们做过很多品种，也比较有经验。
问题3:化药IND的原料药开发，是否可以采用柱层析的方法？
答：可以的。在IND阶段采用柱分离方法，涉及到1）参数控制；2）柱控制；3）填料控制，4）合规性。质量上1）杂质控制，及流向分析等这些。
问题4:IND辅料和包材的分析方法还有分析方法验证交了吗？
答：不需要。
问题5:化药毒理批总纯度一般不低于多少？
答：没有硬性规定，95%左右是可行的。
问题6:IND申请时将原料药的元素杂质和晶形定入了质量标准，现在准备二期临床试验样品的生产，原料药的质量标准中元素杂质和晶形能变更为收集数据作研究用，不作为原料药放行标准吗？进一步，能否不检测就放行呢，也就是删除这个标准呢？
答：先需要弄清楚IND阶段元素杂质定入的原因，如果是合成工艺中有加入带元素杂质的催化剂，直接拿掉会比较麻烦，除非前面步骤有CUTOFF，如果没有类似的催化剂使用，想想当时什么原因定入质量标准；晶型不定入质量标准，还是需要有充分的研究，因为会影响后面制剂的质量，参考Q6A的决策树可以找到答案。
问题7:如果A和B联合申报IND，在IND获批后，A因为工艺变更进行补充申请，这种情况B无需补充申请，是不是啊？
答：药学资料相同的不需要，可在变更综述中说明情况。
问题8:如何才能将原研地产化备案为参比制剂嘛？因为国内基本查不到临床数据。
答：准备好材料，找CDE推参比制剂，不是每个原研地产化参比都有临床数据。
问题9:根据创新化药变更指导原则，通常关键临床启动后不建议再开展药学重大变更。请问在关键临床开展期间，发生场地变更的重大变更，（1）后续变更研究具有可桥接性，是不是CDE不会有意见？（2）万一不具有可桥接性，那么动物安全性试验支持是不是可以？
答：是的，如果是普通注射剂。一方面重点关注药学质量方面可桥接性；同时也是需要进行新生产场地制剂安全性研究（特殊安全性研究），应该需要III期之前完成。如果是特殊注射剂，用动物PK来替代人体疗效桥接是不可以的。
问题10:原研国内已上市， 如果我们想更改处方（规避处方专利）应该算2.2类还是可以算4类啊？
答：按照2.2，除了处方不同，重要的是需要有明显的临床优势，这点能做到吗？剂型是注射剂。
如果不能，我觉得应该是可以按照4类申报，但是需要评估下是否需要开展临床。
补充问：4类必须处方用量一致，才能豁免BE是不是？
答：需要满足仿制药注射剂的一般要求，处方的Q1和Q2的一致性，看下你的变更到底有多大。
问题11:IIT的数据可以用于突破性疗法的认定吗？
答：个人觉得可以，但是要看IIT试验做的规范性，也会有样本量的要求。
问题12:如果化合物结构含有手性中心，且在化合物中对映异构体或者非对映异构体已经控制在0.15%以下，在ADME试验中还要检测非对映异构体或者对映异构体吗？体内会发生反转吗？必须要检测结果证明没有产生这些代谢产物吗？
答：先做预实验，检测2个对映体，确定是否有构型转换或消旋化，如果不存在，那么正式试验可以检测1个。临床试验证明有效，且获益大于风险的情况下，杂质没有明显的毒副作用，控制符合ICH Q3系列要求，安全性试验也支持限度的拟订。
问题13:国内一个2.4已上市，临床批件是同品种2.4，还能按2.4做完临床报上市吗？
答：可以的。
问题14:II期用的原料药，起始物料可以来源于两个厂家吗?
答：完全可以，上市后也是可以的，只要验证相关的工艺与厂家。
问题15:一个酰氯类的化合物，参与反应后成为了API的一部分，根据各个指导原则，这种情况下需要把它定义为起始物料，这种起始物料质量控制各位老师都是怎么做的呀？
答：首先考虑是否一定定为起始物料，其作为关键试剂是不是更合适。起始物料的质量研究还是需要参考Q11的要求做的。
问题16:常温储存的口服溶液在稳定性考察时需要做冻融实验吗？
答：需要做的，依据冻融试验的作用，液体制剂的特点及其贮藏(包括在患者那里)运输过程。具体的做法可参考WHO的相关指南要求。
NDA相关问题
问题17:NDA申请时可以先不递交持有人的药品生产许可证，审评期间再递交可以吗？
答：不可以，形式审查过不了。
问题18:国家局发布的灭菌指南没有明确要求灭菌温度，要求了F0值，而EMA明确是≥121℃，这样灭菌条件是否设定为115℃/30min，满足F0≥12即可？
答：大容量注射剂应采取终端灭菌工艺，建议首选过度杀灭法（F0≥12），如产品不能耐受过度杀灭的条件，可考虑采用残存概率法12>F0≥8，但均应保证产品灭菌后的SAL不大于10-6。采用其它F0值小于8的终端灭菌条件的工艺，原则上不予认可。
问题19:一原料药采用分段验证，如中间体验证第1批，第2批合格，第3批不合格，第4批合格，采用第1 2 4批中间连续生产3批API；中间体在进行第4 5 6批工艺验证，这样可以被接受吗？
答：感觉你这没有说清楚，如果第三批失败，进行4，5，6批验证是可以的。
补充：就是采用中间体第1， 2批生产的API 1 ，2 批是合格的，中间体第3批不合格，打算继续中间体第4 ，5 ，6批生产，以及采用中间体第4批生产API第3批，这样中间体验证就是4， 5， 6，API验证就是 1 2 3，这样可行吗？
答：中间体不同于起始物料，中间体的生产过程都是纳入监管范围，工艺验证期间中间一批中间体不合格，是否会引发监管机构对于工艺的信心，也需要考量。
如果现在这个中间体可以定义为起始物料，注册申报工艺是从这个中间体开始申报，那么这个中间体的工艺验证是可以不需要做的。
如果这个中间体的工艺是注册工艺的一部分，那么这个中间体的工艺必须是经过验证通过的。这个验证通过的工艺生产出来的中间体才能用于后续API的生产。
问题20:关于境外新增制剂（常释片剂）生产场地—溶出曲线批次问题，三个规格（小/中/大），能否小3中1大1批呢，申请减少溶曲批次的可能性大吗？
答：有可能性。具体参考上市后变更溶出曲线问答的要求。
问题21:前置检验开启后，是不是NDA递交的时候检验相关的资料必须和交给中检院的完全一致哇？
答：指南是这个要求的。如果说发现问题需要修改，可以与CDE沟通。
问题22:对于化学原料药，如果长期稳定性条件是25℃±2℃/60%RH±5%RH，那么标签中写原料药的储存条件要怎么写？写常温（10-30°C）保存？
答：25C以下。具体可参考CDE发布的《化学药品说明书及标签药学相关信息撰写指导原则（试行）》
问题23:药学现场核查与GMP检查联合时，核查组的行程是CFDI老师告知申请人还是省局老师告知申请人？CFDI老师让我等省局的通知。
答：一般是省局。时间大概提前一周左右。
问题24:WHO INN的中文通用名称，是药典委根据英文翻译确定的，还是由企业提供，药典委审核讨论啊？
答：企业提交，申请核准药品通用名，可能是企业提交的名称，也可能是根据英文翻译确定的。也可能是根据命名规则再重新拟定。之前电话咨询过药典委的老师，他们会定期对WHO pINN list进行翻译，并组织开会讨论，讨论确定了之后会发布这个征求意见稿；可以由企业提交对中文翻译的建议供他们参考，但是最终讨论确定下来公示的名称不能保证会与企业建议的一致。
问题25:各位老师再请教一下，我们有个品种今年要报NDA，但是INN名称（pINN也未公示）还没下来，这个INN申请赶不上我们申报的时间。如果我们先向药典委申请通用名核准，可能与最终WHO公布的名称不一致，这种情况怎么办啊？
答：如果收到WHO p/rINN邮件也可以当作材料发给药典委作为翻译凭证的，另外核准期间收到INN邮件告知药典委也行。如果都没有，听药典委的意思是可以先给个通用名，收到INN名后再联系他们修改。
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