引言
新修订的《医疗器械监督管理条例》[1]（国务院令第739号）从法规层面规定，产品检验报告“可以是医疗器械注册申请人、备案人的自检报告，也可以是委托有资质的医疗器械检验机构出具的检验报告”。注册自检制度实施后，企业可以根据优先级进行内部资源分配，从而大幅缩短重点项目的检测周期，加快产品上市速度，对企业研究成果转化、加快临床应用等具有重要意义。同时国家市场监督管理局出台了《医疗器械注册与备案管理办法》[2]（国家市场监督管理总局令第47号）、《体外诊断试剂注册与备案管理办法》[3]（国家市场监督管理总局令第48号），国家药监局也出台了《医疗器械注册自检管理规定》[4]（以下简称“《规定》”）作为条例的配套性政策法规，对注册申请人开展医疗器械注册自检进行了进一步明确。但是新法规的实施对监管部门和生产企业都提出了新的要求，如何确保企业注册自检工作的有效开展，在技术审评及注册体系核查环节得到监管部门认可是本研究要探讨的问题。
1、影响因素及分析
笔者在走访调研企业、检验机构，召开专家座谈会的基础上，依据《规定》的具体要求，并结合CNAS-CL01:2018 idt ISO/IEC 17025:2017《检测和校准实验室能力认可准则》[5]、RB/T 214—2017《检验检测机构资质认定能力评价 检验检测机构通用要求》[6]、RB/T 217—2017《检验检测机构资质认定能力评价医疗器械检验机构要求》[7]，以及新发布的《医疗器械注册管理体系核查指南》[8]（2022年第50号）等规定，深入剖析影响医疗器械注册自检过程有效性的因素。
1.1 人员因素
人员是检验能力最核心的要素，也是执行检验的主体，包括检验人员和管理人员。管理人员工作能力不足、对法规了解不深入有可能导致检验过程不满足相关法规要求而使得注册技术审评不通过；检验人员检测能力低，操作设备技术生疏，不能正确理解检验原理或方法等，就有可能会对检验结果产生误判。企业发展状况直接影响企业人员的稳定性。调研发现，部分企业人员虽工作经验丰富，头脑灵活，善于总结，但人员流动性较大、学历背景较低，人员的专业背景、技术能力、工作经历和配备数量与开展自检工作的质量密切相关，企业要根据岗位特点建立完善的选人用人机制，上岗前进行系统化培训，注重培训效果的考核，考核合格并得到授权后方可上岗。另外人员的工作态度、责任心也将直接影响自检工作的质量。
1.2 设施与环境因素
企业开展注册自检的设施和环境应当满足有关技术规范、标准和产品技术要求的规定，如果设施和环境无法达到标准规定要求，对检验结果会产生直接影响，甚至导致检验结果无效。医疗器械检验涉及物理性能检验、化学性能检验、微生物检验、生物学评价、电磁兼容检验、生物安全性检验、体外诊断试剂检验等，其对设施环境条件都有较高的要求，环境控制设备的配备也是注册体系核查的关注点，企业应对开展自行检验的项目进行充分评价，并配备满足自检项目要求的设施和环境。
1.3 设备因素
检验设备也是开展注册自检工作最核心要素之一，包括“检验检测活动所必须并影响结果的仪器、软件、测量标准、标准物质、参考数据、试剂、消耗品、辅助设备或相应组合装置”，另外设备的准确性和可靠性直接影响着检验结果的输出。走访调研发现：①部分企业对设备的概念不清楚，未将检验所用的软件、辅助设备等部分设备纳入检测设备管理。②因检验部门设备不足，存在借用或租用设备的情况，但不能提供借用或租用设备证明和设备性能的可控性证明。《规定》并未对检验设备的来源进行明确规定，也就是说企业开展自检的设备可以是自有，也可以租赁。CNAS-CL01:2018要求检验设备必须为自有设备，并拥有设备的完全控制权。目前个别省份发布的《医疗器械注册自检现场检查指导原则》也要求自检设备为自有设备，开展注册体系核查时须查看设备的采购记录。笔者认为应重点关注租用设备及其性能的可控性证明，例如对于一些使用率低、采购维护费用高的设备无须要求自有。③企业对检验设备的维护保养不规范，使用、维修、保养记录不齐全、未制定周期检定校准计划或未进行检定校准等。设备的检定或校准结果要溯源至国家法定计量标准或计量基准，对于无法溯源至国家计量标准或计量基准的设备，应开展验证、实验室间比对等，以确保检验结果的准确性和可靠性。
1.4 样品抽取及制备因素
样品的一致性、取样的代表性要求、型号覆盖以及差异性分析是注册自检的样品抽取及制备重点。首先委托检验项目和自检项目所用样品的一致性是产品注册过程中技术审评与体系核查的重点关注项；其次抽取有代表性的样品是开展检验的前提，因此应严格按照相关标准规定进行抽样，有随机抽样法、《中国医疗器械产品抽样和检验方法》以及《医疗器械质量监督抽查检验管理规定》规定的抽样法，规范的抽样才能保证初始样本质量；再次样品的制备直接影响检验结果，要求检验人员严格按照标准或操作规程制定的方法进行样本制备，以保证原始样本的客观性和真实性。一般情况下一个注册产品包含多个型号，注册申请人只需要抽取典型性产品进行检验，并提供型号覆盖的说明，对差异性部分进行分析，并通过对差异部分的项目进行检测的方式证明抽取样品的性能指标可以覆盖该产品的所有型号。
1.5 检验方法选择因素
检验方法是开展注册自检活动和自检结果判定的依据。检验方法一般包括标准方法和非标准方法。标准方法是指已发布的相关技术规范或者标准规定的方法，标准方法以外的检测方法均称非标准方法。注册人应当根据申报产品性能指标尽量采用标准方法并确保该标准的现行有效。如标准方法均不适用，企业可考虑采用行业公认的检验方法或经过方法确认并获得批准的自行建立的企业内部控制标准和方法。采用标准方法的应当进行验证，采用非标准方法的应当进行确认。注册自检政策实施前企业注册申报医疗器械产品必须提供通过国家药品监督管理部门和认证认可部门共同认可并获得CMA认证资质的检测机构出具的检验报告，注册自检政策实施后企业可自行开展产品注册检验，但通过CMA认证的检测机构的技术能力相对较强，这对企业技术能力是一个考验。所以在开展自检时，检验方法选择的科学性和完整性是保证检验可靠性和有效性的关键点，尤其是对非标方法的选择要做好实验方法的设计、开发和确认全过程记录，以证明其满足检验/检测的需要和追溯的需要。
1.6 自检记录因素
自检记录是反映自检过程的直接证据，记录的完整性决定了检验结果的可追溯性、自检过程的科学性和可重复性。自检记录不仅包括设备的使用记录、环境的检测记录、检验原始记录、检验用的原辅材料采购与验收记录，还包括自检体系运行的有关记录、标准方法的验证记录、非标方法的设计、开发和确认记录等。另外记录的格式、受控方式等也是实施自检的关注点。记录的修改要按规定要求进行处理，并签字确认，不能随意用一张白纸来保存原始记录，记录的不规范会对自检的检验过程和结果的可靠性和有效性造成影响。
1.7 数据处理因素
数据处理是注册自检过程中技术要求高，难度大的工作，尤其是对检验人员的技术能力要求较高。数据处理时经常会发生未按照标准要求进行有效位数的取舍、不确定度分量考虑不全、计算方法错误等情况。部分检验人员专业能力不高，只会按照固定模式和公式进行计算，不了解模式建立的原因和风险考量，导致数据处理不规范或不能发现问题或有效解决问题。
1.8 第三方检测机构的选择的因素
开展注册自检时企业可根据对自身能力的评估选择全项目自检或部分项目自检+部分项目委托第三方检验机构检验的方式进行，出具检验报告时应将委托检验项目汇总，结合自行检验项目出具完整检验报告，落实企业主体责任的具体措施。随着新法规的深入实施，注册自检政策体系的不断完善，更多的第三方检验机构会加入进来形成竞争，企业也将根据第三方检验机构的检验能力、服务水平选择性价比高的委托方。
1.9 报告出具因素
《规定》对开展注册自检的检验报告格式进行了规范，并提供了《医疗器械注册自检报告（模板）》。具体内容如下：①企业要严格按照提供的模板出具检验报告，并完整填写《医疗器械注册自检用设备（含标准品/参考品）配置表》《医疗器械自检检验人员信息表》，开展委托检验的还需要将第三方检验机构出具的检验报告作为检验报告的附件。②自检报告中样品照片实物和附件中委托检验报告样品照片实物的一致性以及样品描述的一致性。③设备配置表中检验用仪器设备的名称、编号、型号规格、准确度等级等参数与批检验记录、检验设备实物的一致性。④《检验人员信息表》中人员信息与检验报告、批检验记录、注册自检体系文件人员授权的一致性。
1.10 管理体系因素
《规定》要求企业开展注册自检要建立与自检相适应的管理体系并得到有效实施。注册自检的实施并不是放松要求，而是在企业自身能力发展的基础上对企业的一种信任，是有效落实企业主体责任的一种措施，部分企业没有认真学习注册自检相关法规规定，急于求成，导致注册管理体系核查不通过。例如，笔者对某大型医疗器械生产企业开展注册体系核查时发现，企业建立的注册自检质量管理体系只是将生产质量管理体系中涉及检验的部分独立出来，并未针对注册自检的特定要求建立相关的体系，体系文件中无实验室组织框架图，未见到检验人员的授权书等基本要求。
2、提升注册自检过程有效性的建议
2.1 评估自身的质量管理能力和检验检测能力水平
注册自检对企业的检验检测能力水平要求较高，在开展注册自检前，企业应充分评估自身的质量管理能力和检验检测能力水平。如果经评估认为自身能力能充分满足《医疗器械注册自检管理规定》等相关法规、标准要求，则可按规定有序开展；若企业不能充分评估自身的能力，则有可能导致技术审评或注册管理体系现场核查不通过，企业再开展委托检验必将花费大量的人力、时间和资金，导致产品延迟上市而失去市场竞争力。所以决定是否开展自检要审慎而为。
2.2 保证检测人员能力水平
保证检测人员能力水平包括建立严格的岗位选人用人机制和加强对在岗人员的培训两方面内容。选人用人机制要求结合岗位特点，对人员的学历背景、技术能力和工作经历制定明确的要求，并按照规定的程序进行资格审查、考核和授权。培训主要包括理论培训和实践操作两方面，企业可通过“派出去、请进来、师带徒”等多种培训方式提升检验人员能力水平，并注重培训效果的考评，结合考评结果制定一定的激励机制来增加检验人员培训的积极性。另外，检验人员的职业素养、责任心的养成也是培训的重点。
2.3 保证检验设备满足检测要求
检验设备的来源有2个方面：自行采购或租赁。对于使用频率高、关键检验项目检验设备建议企业自行采购，对于使用率低、采购、维护费用高、环境控制要求高的检验设备企业可根据自身情况选择租赁。自行采购的检测设备企业拥有全部的控制权和使用权，而对于租赁的设备，企业应从多个方面确保设备的控制权和使用权：①租赁协议中应明确应对租用期限、用途、责任划分、控制权、使用权进行明确界定。②企业要保证租用设备的存储、使用等满足环境控制要求，并留存相关的证据和原始记录。③企业应注重租用设备的性能可控制性，包括设备的精度、最大允许误差、不确定度等性能的可追溯性，并留存相应的记录。
2.4 规范自检工作程序
在熟悉相关法规要求的基础上，企业应结合自身产品的实际特点建立符合产品技术要求的自检质量管理体系，并保证体系的有效运行。根据《规定》中对人员、样品、设备和环境、检验方法选择、检验质量控制、记录的管理、报告结果的出具及风险管理与体系评价等要求，建立注册自检相关的质量管理体系流程并得到有效执行是关键。企业应注重自检过程的记录完整和真实性保证。可追溯是检验工作的基本要求，自检过程记录应确保全面反映自检活动。记录的完整性和真实性是体系核查的主要关注点。
3、结语
注册自检政策的实施为医疗器械生产企业产品注册检验提供了新的路径，给予企业更多的选择权，但注册自检工作对企业自身能力要求较高，也给监管工作和企业自身带来了较大的挑战。就目前各省实施情况来看，均采取较为保守的监管措施，对企业提出较为严格的要求。另外，注册自检政策的实施旨在进一步落实企业主体责任，企业应从提高自身能力和竞争力的角度，加大自检硬件和软件的人员和资金投入。随着我国深化审评审批制度改革的进一步深入、注册自检相关法规标准的不断完善、有竞争力企业的大量参与，注册自检政策必将为我国医疗器械产业高质量提供新动力。
参考文献
[1] 国务院. 医疗器械监督管理条例[EB/OL]. (2021-03-18)[2022-11-18]. https://www.gov.cn/zhengce/content/2021-03/18/content_5593739.htm.
[2] 国家市场监督管理总局. 医疗器械注册与备案管理办法[EB/OL]. (2020-08-26)[2022-11-18]. https://www.gov.cn/gongbao/content/2021/content_5654783.htm.
[3] 国家市场监督管理总局. 体外诊断试剂注册与备案管理办法[EB/OL]. (2020-08-26)[2022-11-18]. https://www.gov.cn/gongbao/content/2021/content_5654784.htm.
[4] 国家药品监督管理局. 国家药监局关于发布《医疗器械注册自检管理规定》的公告（2021年第126号）[EB/OL]. (2021-10-22)[2022-11-18]. https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/fgwj/xzhgfxwj/20211022153823130.html.
[5] 检测和校准实验室能力认可准则: CNAS-CL01:2018idt ISO/IEC17025:2017[S/OL]. https://www.cnas.org.cn/rkgf/sysrk/jbzz/2019/02/895558.shtml.
[6] 检验检测机构资质认定能力评价 检验检测机构通用要求：RB/T 214—2017[S/OL]. http://amr.hunan.gov.cn/amr/zwx/xxgkmlx/ywx/rkyjyx/zlxz/202004/11968583/files/ba1d57e9d6f54050be6732a3ae98adea.pdf.
[7] 检验检测机构资质认定能力评价 医疗器械检验机构要求：RB/T 217—2017[S/OL]. https://wenku.baidu.com/view/3edcb9ddce7931b765ce0508763231126fdb7720.html?_wkts_=1695091774282&bdQuery=RB%2FT+217%E2%80%942017.
[8] 国家药品监督管理局. 医疗器械注册质量管理体系核查指南(2022年第50号)[EB/OL].(2022-10-10)[2022-11-18]. https://www.nmpa.gov.cn/ylqx/ylqxggtg/20221010110514148.html
【文章来源】中国医疗器械杂志监管与测试 2023年47卷第6期
