医疗器械临床评价是指采用科学合理的方法对临床数据进行分析、评价,以确认医疗器械在其适用范围内的安全性、有效性的活动。临床评价是产品设计确认的重要方法,为识别产品风险、确认产品受益、进行风险收益决策提供临床证据，用于论证产品对安全和性能基本原则的符合性。
1、医疗器械临床评价的发展历程
1.1 临床试用/临床验证阶段
1991年5月1日,国家医药管理局实施《医疗器械新产品管理暂行办法》,提出医疗器械新产品的临床研究工作包括动物或生物试验、临床试用和临床验证工作。1996年3月11日,国家医药管理局发布《医疗器械产品临床试用暂行规定》21,规定新型医疗器械在投入市场前,应进行临床试用,包括临床研究和临床验证。1997年1月1日,国家医药管理局实施《医疗器械产品注册管理办法》3,规定二类和三类医疗器械注册应提交产品临床研究或临床验证报告。1997年7月18日《医疗器械产品临床验证暂行规定》发布,作为《医疗器械产品临床试用暂行规定》”的补充和完善。
1.2 临床试验阶段
2000年4月1日,国务院实施《医疗器械监督管理条例》5],规定第二类、第三类医疗器械,应当通过临床验证。进行临床试用或者临床验证的医疗机构的资格,由国务院药品监督管理部门会同国务院卫生行政部门认定。”2004年8月9日,国家药品监督管理局发布了《医疗器械注册管理办法》5,规定境内企业生产的第二类第三类医疗器械试产注册应提供“两家以上临床试验基地的临床试验资料”“境外企业生产的医疗器被注册,应提交医疗器被临床试验报告”
1.3 临床评价除段
2014年6月1日，医疗器监督管理条例》7经修订后施行,首次提出临床评价的概念,明确“第一类医疗器械产品备案,不需要进行临床试验;申请第二类、第三类医疗器械产品注册,应当进行临床试验”以及可以免于进行临床试验的三种情形,规定'免于进行临床试验的医疗器被目录由国务院食品药品监督管理部门制定、调整并公布”。2014年10月1日,配套的《医疗器械注册管理办法》经修订后施行,明确“未列人免于进行临床试验的医疗器械目录的产品,通过对同品种医疗器被临床试验或者临床使用获得的数据进行分析评价,能够证明该医疗器械安全、有效的,申请人可以在申报注册时予以说明，并提交相关证明资料”。在该阶段,临床评价包括3条路径,即列人免于进行临床试验医疗器械目录产品的临床评价、同品种临床评价和临床试验。
1.4 全面深化临床评价改革阶段
2021年6月1日,新版《医疗器监督管理条例》”施行,明确提出“进行医疗器被临床评价,可以根据产品特征、临床风险,已有临床数据等情形,通过开展临床试验,或者通过对同品种医疗器械临床文献资料、临床数据进行分析评价,证明医疗器安全、有效”。同时提出,对于非临床评价能够证明产品安全、有效的,免于进行临床评价;进行临床评价的,可通过对同品种医疗器械临床文献资料、临床数据进行分析评价,证明产品安全有效:当已有临床文献资料临床数据不足以确认产品安全、有效的,应当开展临床试验。至此,医疗器械临床评价优化为两条路径，即同品种临床评价和临床试验
2、 审评审批制度改革下,临床评价关键性问题的研究和对策
2017年10月8日,中共中央办公厅、国务院办公厅印发了《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》”(以下简称《意见》),第一条提出改革临床试验管理的意见,包括接受境外临床试验数据、支持拓展性临床试验等具体要求。为贯彻落实《意见》要求,结合医疗器械临床评价审评工作实际,在医疗器械临床评价领域展开了一系列研究工作,并在关键性领域取得突破性进展。
2.1 如何设计医疗器临床试验--解决临床试验关键性问题
医疗器械临床试验,是指在符合条件的医疗器械临床试验机构中,对拟申请注册的医疗器被在正常使用条件下的安全性和有效性进行确认的过程"。在进行临床试验设计时,需首先分析试验器被的适用范围、设计特征、非临床研究和同类产品临床数据等因素,设定明确、具体的临床试验目的,即需要通过临床试验解决的问题。以临床试验目的为起点,根据临床试验设计的基本类型和特点选择恰当的试验类型随机、双盲、平行对照的临床试验设计被认为可提供高等级的科学证据,通常被优先考虑:与平行对照试验相比,单组试验的固有偏倚是非同期对照偏倚,应审慎选择2.综合考虑对预期使用人群的代表性、伦理学要求、受试者安全性等因素,制定受试者的人选和排除标准。根据试验目的和器械的预期效应设定评价指标,包括观察目的、定义、观察时间点、测定方法等,并明确主要评价指标和次要评价指标。对照试验需根据临床试验目的选择合适的比较类型,包括优效性检验、等效性检验或非劣效性检验,采用安慰对照的临床试验,需进行优效性检验。临床试验样本量一般基于主要评价指标进行估算,用统计分析将基于主要评价指标的试验结论推断到与受试人群具有相同特征的目标人群,样本量大小与主要评价指标的变异度呈正相关,与主要评价指标的组间差异呈负相关国。2018年1月8日,原国家食品药品监督管理总局发布《医疗器械临床试验设计指导原则》系统性解决了临床试验设计的关键问题。
2.2 接受境外临床试验数据--医疗器械临床评价的新工具
境外临床试验数据是指全部或同期在境外具备临床试验开展所在国家(地区)要求条件的临床试验机构中,对拟在我国申报注册的医疗器被在正常使用条件下的安全有效性进行确认的过程中所产生的研究数据。境外临床试验数据作为医疗器械临床评价的新工具,有利于加快临床急需,疗效确切,安全性风险可控的医疗器械在中国上市的进程,更好满足患者的用械需求。境外临床试验数据应当遵循伦理原则，依法原则和科学原则。接受境外临床试验时的考虑因素包括技术审评要求的差异、受试人群的差异和临床试验条件的差异。境外临床试验符合所在国技术审评要求,可能不完全符合我国相关审评要求;受试人群的差异包括基于人类遗传学特征或人口学特征的差异和基于社会环境、自然环境、文化的差异;试验条件(如医疗环境、医疗设施、研究者能力、诊疗规范等)的差异可能对试验数据对于我国预期使用人群的外推性产生影响。上述的3个方面的差异可能单一存在,也可能多项共存。对于各因素影响程度的判定应结合拟申报器被的特性、临床试验目的等进行，根据医疗器械发展现状,临床使用经验以及对相关疾病和诊疗方法的认知,能够对大部分医疗器的临床试验数据所产生的影响判定出不具有实际临床意义:确定某些因素对临床试验数据产生有临床意义的影响时,应阐明降低或消除各项差异影响所采用的方法!。这样的评估和处理对于保障医疗器的安全性和有效性至关重要。2018年1月10日，国家食品药品监督管理总局发布《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》
2.3 医疗器擒拓展性临床试验--满足临床急露的新路径
医疗器械拓展性临床试验是指对正在开展临床试验的用于治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段疾病的医疗器械,经初步观察可能使患者获益,符合伦理要求的,知情同意后可在开展临床试验的机构内用于其他患者的过程。为满足公众临床需要,支持并规范医疗器械拓展性临床试验的开展和安全性数据的收集,2020年3月20日,国家药品监督管理局会同国家卫生健康委员会发布了《医疗器械拓展性临床试验管理规定(试行)》
考虑到拓展性临床试验的特殊性和紧急性，在已开展医疗器械临床试验机构内,符合相关要求的惠者、申办者或者研究者均可提出开展拓展性临床试验。开展试验前,受试者、研究者、申办者和临床试验机构应当签订四方协议,明示试验的风险和受,明确各方权利、义务和责任。受试者参加拓展性临床试验应当是自愿的。拓展性临床试验用医疗器械,其使用方法应当与正在开展的或者已结束的临床试验一致,其适用范围不应当超出正在开展的或者已结束的临床试验确认的适用范围。医疗器械注册时,可以按照审评要求提交拓展性临床试验方案和试验数据，并对数据进行分析评价,形成分析评价报告。拓展性临床试验数据的收集和提交应当合法、真实、完整、准确和可追潮,数据的分析评价主要关注安全性数据,在此基础上可兼顾有效性数据,以对器械进行全面评价。
3、 IMDRF 医疗器械临床评价工作组-在国际化平台的研究
3.1 “医疗器械临床评价”工作项目
2018年3月,在国际医疗器械监管机构论坛(IMDRF)第13次管理委员会会议上,我国药品监管机构提出的“医疗器械临床评价"新工作项目得到了美国、欧盟、日本等10个国家和地区的监管机构代表的一致支持,顺利立项。该项目致力于在临床试验决策原则、通过等同性论证开展临床评价的基本要求以及接受境外临床试验数据等方面开展国际合作研究。2019年9月，项目成果文件:Clinical Evidenee-KeConeept and Definition》!?](Clinical Evaluation yus《Clinical lnvestigation》"得到IMDRF 管理委员会批准,成为医疗器械临床评价领域的国际协调技术文件。“医疗器械临床评价”是我国加人IMDRF以来首次作为项目发起人向大会提出新工作项目提议，首次由中国药品监管机构牵头国际工作组编写国际协调文件,将近年来探索积累的经验与IMDRF各成员分享,在IMDRF机制下寻求解决方案,协调统一各成员的临床评价要求,进一步推进全球医疗器械临床训价的科学化、合理化、规范化。
3.2 “上市后临床随访研究”扩展项目
2019年9月,IMDRF管理委员会赞成中国牵头的IMDRE临床评价工作组提出的“上市后临床随访研究"扩展项目立项。2021年3月,成果文件《PostMarket Clinical Follow-Up Smdies》被IMDRF 管理委员会批准通过。《Post-Market Clinical Followw-UpStudies》(以下简称“PMCF 研究”)明确了研究目的旨在解决上市前评价存在的“不确定性(umeerlaimtes)”;列举了可能开展PMCF研究的情形,包括未的长期安全有效性问题、全新技术及全新适用范围高风险器械和使用场景、临床试验结果外推存在的不确定性、基于对比器械临床数据批准的产品、新出现的安全有效信息,公共卫生事件中的繁急使用、罕见不良事件、风险控制措施的效果评价;聚焦真实世界数据,明确了PMCF研究设计和实施的考虑要素，包括研究场景、研究人群、样本量、变量/指标/測量、随访时间、偏倚的潜在来源和控制方法、统计分析(混杂,效应调整、缺失数据)等:PMCF研究实施考要素包括数据收集、质量控制,结果报告和解释等。同时,梳理了用于PMCF研究的真实世界数据来源,提出了使用临床经验数据开展PMCF研究的考虑要素，以及PMCF研究的在倚和控制方法。
4、 新版《医疗器械监督管理条例》下临床评价的改革实践
2021年6月1日,新版《医疗器监督管理条例》(以下简称“《条例》”)”施行,对医疗器械临床评价相关要求进行了全面修订,包括免于进行临床评价的情形、临床评价路径、应当开展临床试验的医疗器械、励和支持医疗机构开展临床试验，临床试验审批的默示许可,临床试验的伦理审查和知情同意、临床急需医疗器械的拓展使用等方面《条例》明确规定“进行医疗器被临床评价,可以根据产品设计特征、临床风险、已有临床数据等情形，通过开展临床试验,或者通过对同品种医疗器械临床文献资料、临床数据进行分析评价,证明医疗器槽安全、有效。
4.1 新版《条例》配套规范性文件-临床通用指导原则
为贯彻落实新《条例》中临床评价的相关要求发布了一系列配套临床评价通用技术指导原则《医疗器械临床评价技术指导原则》等同转化自IMDRF国际协调文件《ClinicalEvidenee-KeyConcept and Defnition》《Clinical Evaluation 》《Clinical Investigation》,阐明了医疗器械临床评价领域的重大问题,包括主要定义和概念,临床评价的作用、范围、流程、路径和数据来源,何时需要以及如何开展临床试验等。结合中国医疗器械产业的具体情况和实际需求,为提高该指导原则的可操作性，医疗器械临床评价等同性论证技术指导原则》2《决策是否开展医疗器械临床试验技术指导原则》2《医疗器械注册申报临床评价报告技术指导原则》2《医疗器械临床试验数据递交要求注册审查指导原则》2分别聚焦如何开展同品种临床评价、是否需要开腰临床试验、如何撰写临床评价报告、如何提交临床试验数据等核心问题,提出了明确具体的技术要求。
4.2 临床评价的关键性问题-决策是否开展临床试验
决策是否开腰医疗器械临床试验技术指导原则》从“高风险医疗器械”“新型医疗器械”“已有证据的充分性"3个方面指导注册申请人决策申报产品是否需要开展临床试验。2022年5~7月,在该指导原则的框架下,结合近3年来的产品审评经验和监管科学研究成果,制定《医疗器械临床评价推荐路径》#2,作为临床评价路径决策的新工具,解决了具体产品是否开展临床试验的重大问题，是全球医疗器械监管机构发布的第一个有关临床评价推荐路径的指导性文件。
《医疗器被临床评价推荐路径》基于《医疗器械分类目录》”22个子目录的产品描述、预期用途和品名举例,给出具体产品推荐的临床评价路径,包括同品种临床评价或者临床试验。标注“临床试验"的产品,基于目前认知,通常为《决策导则》中的"高风险医疗器械”除该指导原则第三部分第(一)款中可考虑免于开展临床试验的情形,原则上需要开展临床试验;标注“同品种”的产品,如不属于《决策导则》中提出的“新型医疗器被”,注册申请人可通过同品种路径开展临床评价。此种情形下,如出现《决策导则》中提出的“已有证据不能证明产品符合医疗器安全和性能基本原则”的情形,需提交申报产品的临床试验资料。标注“同品种"的产品,如属于《决策导则》中提出的“新型医疗器械”,除《决策导则》第三部分第(二)款中可考虑免于开展临床试验的情形,需提交申报产品的临床试验资料。
4.3 医疗器旅临床评价要求-医疗器技术审评规范体系
在《医疗器械监督管理条例》医疗器械注册和备案管理办法》”的总体框架下,医疗器临床评价技术审评规范分为三个层级,第一层级为临床评价通用指导原则,第二层级为各类产品临床评价指导原则,第三层级为各类产品临床评价审评要点。
目前,综合医疗器械审评审批制度改革、新《条例》配套发布的临床评价通用技术抬导原则,构建丁临床评价通用指导原则体系,涌盖《医疗器械临床评价技术指导原则》等8个以局通告形式发布的指导原则和《“医疗器械分类目录"子目录01.0407、08、09、10、19、21相关产品临床评价推荐路径》2-4等3个以器审通告形式发布的临床评价推荐路径,全面覆盖临床评价领域的各类关键问题在第一个层级11个技术文件的基础上,已有70多项各类产品临床评价指导原则,300多项临床评价技术审评要点,基本实现了《医疗器械分类目录》三级目录下需要进行临床评价产品的全面覆盖。其中,技术审评要点是对于指导原则尚未覆盖的产品和要求,基于具体产品的审评实践,及时总结形成的审评工具。技术审评要点集中于新产品新情况，体现最新的集体认知,相关要求较为具体化,制修订具有敏捷性,不断进行修订和完善,是制修定指导原则的技术基础。
5、 医疗器械临床评价的新工具-真实世界数据应用研究与实践
真实世界数据是指传统临床试验以外的,从多和来源收集的各种与患者健康状况和/或常规诊疗及保健有关的数据”。真实世界数据做为产品临床评价的重要数据来源,因其具有数据资源丰富、可反映产品在真实临床使用环境中的安全有效性等特点.日益受到医疗器械“产学研医管"等多方重视。
5.1 真实世界数据用于医疗器械临床评价的方法学研究成果
2019年4月,国家药监局启动中国药品监管科学行动计划第二批重点项目真实世界数据用于医疗器械临床评价的方法学研究,对真实世界数据在临床评价中的应用开展了系统的研究。2020年11月发布《真实世界数据用于医疗器被临床评价技术指导原则》(”研究医疗器械临床评价如何利用真实世界数据,就真实世界数据用于医疗器被临床评价提出总领性、原则性,前瞻性要求,包括真实世界数据与证据、真实世界研究的优势和局限性、常见真实世界数据来源、质量评价、真实世界研究设计常见类型及统计分析方法、可考虑将真实世界证据用于医疗器械床评价的常见情形。制定《海南博整乐城国际医疗旅游先行区临床急需进口医疗器械临床使用数据收集的初步方案》,提出了《临床急需医疗器被临床使用信息登记表多使用涉及的基本环节和方式,保障收集的临床数据质量,这将为其用于临床使用效果评价、不良事件监测等提供了数据基础。同时，对高量真实世界数据库的构建和管理要求进行深入研究包括标准化的数据收集过程、采集的数据元素及其定义,数据汇聚和文件化的技术方法、数据录人、传递和可获得的相关要求、患者保护等;研究了国际登记数据库覆盖的器械领域、现状及特征;国际登记数据库的可用性评价、数据质量评价;将登记数据用于临床评价时其系统表征、聚合和分析的方法学工具等,并形成研究报告。
5.2 真实世界数据支持创新和临床急需医疗器械临床评价方法学研究虚裂
2021年6月,国家药监局实施中国药品监管科学行动计划第二批重点项目《真实世界数据支持创新和临床急需医疗器械临床评价方法学研究》,在一批重点项目首次构建了我国应用真实世界数据开展临床评价的方法学体系的基础上,围绕创新和临床急需医疗器械,以解决实际问题为导问,从技术方法角度展开系统研究。截至目前,已发布《医疗器械真实世界研究设计和统计分析注册审查指导原则》(1进一步细化医疗器械真实世界研究设计和统计分析的一般要求。研究了真实世界数据构建创新和临床急需医疗器械临床试验外部对照的方法学、使用真实世界数据构建创新和临床急需医疗器械临床试验单组目标值的方法学、使用真实世界数据开展创新和临床急需医疗器械上市后临床随访研究以及真实世界数据支持临床罕见情形用医疗器械评价的方法学,并形成了研究报告。
5.3 真实世界应用试点取得阶段性成果
自2019年6月国家药监局与海南省政府联合启动海南临床真实世界数据应用试点工作以来，其有7个品种(9个产品)使用在博整产生的真实世界证据支持产品注册并获准上市,包括“青光眼引流管”“眼科飞秒激光治疗机”“人工耳蜗声音处理器”“热蒸汽治疗设备/一次性使用热蒸汽治疗器械”“人工耳蜗植人体”“硬性巩膜接触镜”等在支持上述产品上市前评价过程中,真实世界证据作为已有临床证据的补充,在产品安全有效性评价中发挥了重要作用。2023年4月25日,器审中心会同海南省药监局、乐城管理局联合发布《海南博鳌乐城国际旅游先行区医疗器械临床真实世界数据应用前置沟通工作实施办法(试行)》30,形成了真实世界数据应用前置沟通的常态化、制度化、规范化的工作机制。
6、 结语
随着医疗器械行业向高性能医疗器被方向发展，向智能化、多模态、精准性诊疗方向发展、医疗器械领域涌现出越来越多的全球新产品和高风险产品,包括数字疗法产品、深度学习辅助决策产品,脑机接口产品,手术机器人产品、新材料植介人产品、质子碳离子硼中子肿瘤治疗产品、急慢性心力衰竭诊疗产品等新产品的出现,对临床评价技术要求提出了全新的挑战,包括新产品带来全新临床诊疗模式和方法、新产品中远期风险识别和确认、新产品在临床实际使用人群的有效性确认、新产品相较于现有疗法的风险受益决策等。医疗器械技术审评机构将持续关注临床使用需求和行业发展需求,与行业保持充分沟通,结合具体产品的研发情况和临床试验情况,考虑临床诊疗规范和指南和临床具体问题的高水平临床证据,及时研发、更新临床评价技术审评规范。
