2021年1月，国家药品监督管理局正式发布《药品上市后变更管理办法（试行）》，该办法鼓励持有人运用新生产技术、新方法、新设备、新科技成果，不断改进和优化生产工艺，持续提高药品质量，提升药品安全性、有效性和质量可控性。同时要求：药品上市后变更不应对药品的安全性、有效性和质量可控性产生不良影响。

 

2021年2月，国家药品监督管理局药品审评中心发布了《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，该原则强调化学药品上市后变更原料药生产工艺、变更制剂所用原料药的供应商、变更制剂中的辅料、变更制剂生产工艺、变更生产批量、增加规格、变更生产场地等七种情形，如涉及部分微小变更、中等及以上变更情形的应进行变更前后的质量对比研究，并明确重点比较变更前后样品的溶出曲线、杂质谱、关键理化指标等，且应符合相关指导原则的要求。

 

国家药品监督管理局药品审评中心已经制定了《化学药物杂质研究技术指导原则》《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》等指导原则，但这些指导原则有些时间太久，与现在技术要求差异较大；有些指导原则是针对新药申请或一致性评价等专项任务，与药品上市后变更要求不完全相符。在技术审评的过程中会出现审评员与申请人对质量对比研究工作理解不一致的情形，在一定程度上影响了审评的进度和申请产品的上市时间。

 

因此，本文件在现有指导原则的基础上规范并明确化学药品上市后变更的质量对比研究要求，重点明确变更前后样品的溶出曲线、杂质谱、关键理化指标对比研究要求，以规范研究工作的操作细则、统一的技术审评尺度，保证审评的客观公正性。

 

本文件规定了化学药品上市后变更质量对比研究（溶出曲线、杂质谱、关键理化指标等）的要求。

 

本文件适用于化学药品上市后部分微小变更、中等及以上变更类别下开展的质量对比研究（溶出曲线、杂质谱、关键理化指标等）活动。

 

2.规范性文献：略

 

3.术语

 

3.1 化学药品上市后变更 post-approval changes of chemical drugs

 

化学药品注册批准证明文件及其附件载明的技术内容和相应管理信息等注册管理事项变更，以及药品生产许可证载明的许可事项和登记事项等生产监管事项变更。

 

3.2 质量对比研究 quality comparison study

 

通过选取合适的对照样品，采用合理、有效、可信的检测方法，对具有代表性的样品进行全面对比研究。

 

3.3 关键理化指标 key physicochemial properties

 

药品质量控制中与关键质量相关的物理性质和化学性质的指标。

 

注：如颜色、熔沸点、

 

4. 基本要求

 

4.1 对比项目

 

4.1.1 变更事项和质量对比研究结果决定变更管理分类。

 

4.1.2 质量对比研究中设置的对比项目应具有合理性、检测方法专属性及控制水平与当前技术要求符合性。

 

4.1.3 对比项目应涵盖当前国家标准中收载的检验项目，同时应当根据影响药品质量的关键属性以及当前技术要求，在内控质量标准中增加考察项目，如杂质谱、溶出曲线等，原料药还应考虑晶型、粒度等关键理化指标等安全性指标和影响制剂功能的指标。

 

4.2研究方法

 

针对对比项目，根据产品特性和相关技术指导原则科学设计试验，各项研究均应符合相关指导原则的要求。

 

4.3研究样品

 

4.3.1应采用商业化生产规模样品，如果采用中试规模样品，应提供充分的依据。

 

4.3.2选择变更前样品的代表批次，如临床试验批、BE 批或其他代表性批次。

 

4.3.3对于需要进行体内等效性研究的，建议选择参比制剂。

 

4.3.4宜用变更后的产品与变更前的产品进行对比研究。

 

4.3.5 因各种原因无变更前产品，可采用变更前产品的历史数据与变更后产品进行对比研究，但要求数据完整准确，且与变更后产品有可比性。

 

4.3.6 无变更前数据或数据不符合要求，首选采用参比制剂或原研品进行对比研究。

 

4.3.7 无参比制剂或原研品，也可与市售主流产品进行对比研究，但应提供充足的理由和依据。

 

4.3.8无法开展对比研究，则应参考针对新产品的要求进行研究申报。

 

5. 溶出曲线对比

 

5.1 适用事项

 

普通口服固体制剂、口服缓控释制剂、肠溶制剂等上市后变更中的以下情形：

 

a） 制剂处方中辅料/生产批量/生产工艺变更；

 

b） 制剂所用原料药的供应商变更；

 

c）制剂生产场地变更；

 

d）可能影响制剂关键质量属性的原料药的晶型、粒度等情况的变更；

 

e）增加规格等。

 

5.2 对比研究‍

 

5.2.1选择方法

 

研究方法应根据不同情况进行选择。

 

a） 国内已发布的个药指导原则规定了溶出曲线研究的，应按个药指导原则执行，个药指导原则未明确部分按照《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）溶出曲线研究的问答》执行。‍

 

b）如变更前产品为基于生物药剂学分类系统等豁免生物等效性试验上市的药物，变更后仍应符合相关的豁免原则（如，ICH M9等）。

 

c）注册标准中的溶出度检查方法应在注册上市时进行了科学的研究。优先选择注册标准中溶出度检测方法；有些上市较早的口服固体制剂的注册标准中没有溶出度检查项，申请人在进行变更时，应进行相应的研究，拟定合理的检测方法。

 

d）受浓度梯度的影响，不同规格药物的体外溶出曲线可能不相似，如能够证明该结果仅与原料药的特性溶解度有关，与制剂的处方和工艺无关（如：参比制剂各规格间也存在类似的溶出曲线等），则可以在相同剂量下进行溶出曲线对比（如：采用2片5mg规格与1片10mg规格进行对比）。

 

5.2.2 选择溶出介质

 

溶出介质的选择应符合以下要求。

 

a）至少在三种溶出介质（0.1 mol/L 盐酸或pH1.2 盐酸、pH4.5缓冲液、pH6.8缓冲液）中进行研究。

 

b） 如标准介质（指注册标准所用介质）与以上介质不同，应增加在标准介质中的溶出曲线研究。

 

c） 对于溶解度受pH值影响较大的药物，还应在更多种pH值的溶出介质中进行考察。溶出介质的配制建议参考《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》进行。

 

d） 某些标准介质中可能含有少量表面活性剂，除标准介质外，其余介质通常不建议添加表面活性剂，应提供不加表面活性剂的溶出曲线研究数据，并进行相似性评估。如变更前后溶出曲线不相似，应考虑进行生物等效性研究。

 

e）肠溶制剂的溶出介质：可先在0.1 mol/L 盐酸或pH1.2盐酸中考察2h，然后再在pH 6.8缓冲液中考察药物释放情况。另外，还宜考察在pH 4.5介质中的释放情况。如标准介质与以上介质不同，应增加在标准介质中的溶出曲线研究。

 

5.2.3 选择溶出介质的体积、温度

 

建议溶出介质的体积采用900mL 或更少（建议使用注册标准所选择的体积，若体积不符合应说明理由，温度为37°C士0.5°C。

 

5.2.4 选择装置及转速

 

可采用篮法，转速100r/min，或桨法，转速 50r/min。如在桨法 50r/min 观察到高变异或堆积效应，推荐使用篮法 100r/min。如经过充分论证，也可考虑使用其他方法（例如，使用沉降篮或其他适当方法）解决堆积效应等问题，应提供全部的试验结果。某些标准介质的转速可能与以上不同，除标准介质外，其余介质通常不宜调整转速。

 

5.2.5 选择样品数量

 

每次溶出曲线测定样品应使用至少12个制剂单位。

 

5.2.6 取样点选择

 

应在完全相同的条件下对变更前后样品的溶出曲线进行测定，两条曲线的取样点应相同。

 

a）可选择有代表性的取样点，如：在5min、10min、15 min、20min、30 min、45 min、60 min、90 min、120min 取样（建议可根据产品特性选择），或采用其他适宜的时间间隔取样，直到药物溶出90%以上或达到溶出平台（溶出平台是指连续3个时间点任意两点之间溶出量相差不超过5%，如连续3个时间点溶出量均在30%~35%之间）。

 

b）15 min 及注册标准中的取样时间必须的取样点，高溶解性药物首个取样点不超过10 min。

 

c) 对于缓控释制剂，可选择有代表性的取样点，如在1h、2h、4h取样（或可根据产品特性选择适宜的取样点），4h后每间隔2h取样，或采用其他适宜的时间间隔取样，直至药物释放80%以上或达到溶出平台。

 

d）对于肠溶制剂，可在0.1 mol/L 盐酸或pH1.2盐酸中考察2h，在缓冲液中5 min、10 min、15 min、20 min、30 min、45 min、60 min、90min、120min 取样（建议根据产品特性选择），或采用其他适宜的时间间隔取样，直至药物释放80%以上或达到溶出平台。

 

5.2.7 溶出曲线相似性计算

 

应采用所有的取样点数据进行计算，不应挑选数据（例如，跳过一个取样点的数据选择后面的取样点数据），同时应符合计算相似性的要求，并论证其合理性。

 

a） 当采用非模型依赖的相似因子法计算相似性时，药物溶出量超过85%的取样点或平台期取样点不超过一个，即两个样品中任何一个样品的溶出量超过85%或达到平台期后，不再计算后面的取样点数据。第一个取样点的溶出量相对标准偏差不超过20%，其余时间点的溶出量相对标准偏差不超过10%。

 

b）当受试制剂和参比制剂在15 min 溶出量均≥85%时，无需进行f2的比较。

 

c)当批内药物溶出量的相对标准偏差不符合非模型依赖的相似因子法的要求时，可采用非模型依赖多变量置信区间法、 bootstrap 法、模型依赖法等方法计算相似性，取样点规则同上

 

5.3 对比结果

 

5.3.1 当两条溶出曲线相似因子（f2）数值不小于50时，可认溶出曲线相似。

 

5.3.2 当受试制剂和参比制剂在15 min 的溶出量均≥85%时，可认溶出曲线相似。

 

5.3.3 当采用其他方法计算相似性时，应在使用时给予充分论证，并符合相似性要求，如采用非模型依赖多变量置信区间法，受试制剂的置信区间上限小于或等于参比制剂的相似性限度等。

 

6. 杂质谱对比

 

6.1 适用事项

 

适用于以下情形：

 

a） 原料药生产工艺/生产批量变更；

 

b） 制剂处方中辅料/生产工艺/生产批量变更；

 

c） 制剂所用原料药的供应商变更；

 

d）原料药或制剂的生产场地变更；

 

e）增加规格等。

 

6.2 对比研究

 

6.2.1 选择方法

 

研究方法应根据不同情况进行选择。

 

a）杂质控制方法不变。当变更前后的杂质控制方法不发生改变时，对变更前的杂质检测方法经过方法学验证或确认后，可直接用于杂质质量对比分析。

 

b）杂质控制方法有变更。当变更前后杂质控制方法发生改变时，首先应对检测标准进行全面比对，说明检测方法的差异点，并说明变更的理由。譬如工艺及合成路线变化带来的残留溶剂控制、工艺杂质控制不一致等。其次，应进行试验比较研究，说明新方法经验证或确认不但能较好地控制变更后产品质量，也能对变更前样品中主要杂质（特别是降解杂质和/或毒性杂质）进行很好的检测。

 

c）无杂质控制方法。有些上市较早的产品在法定标准中无杂质控制项目的，原则上申请人在进行变更时，应进行相应的研究，拟定合理的杂质检测方法，并依据变更前多批次样品数据制定合理限度。对于杂质检测方法的建立及方法学验证宜参考有关指导原则和技术要求。

 

6.2.2 选择样品数量

 

变更前后样品选择如下：

 

a）变更前：按相关的指导原则或技术要求进行检测的1~3批样品，如标准中无杂质控制规定，也可对变更前多批次样品进行检测，并统计杂质范围；

 

b）变更后：按相关的指导原则或技术要求进行检测的1～3批样品。

 

6.3 对比结果

 

当对比研究结果符合以下条件时，可认为杂质谱一致：

 

a）变更后已有杂质及杂质总量均在质量标准规定的限度内，如标准中无规定，应在原工艺生产的多批产品测定范围内；

 

b）新使用的溶剂残留量符合《化学药物有机溶剂残留量研究的技术指导原则》及ICHQ3C等的有关规定；

 

c）合成/工艺路线带来的杂质/残留溶剂差异应有专门的说明，新增杂质未高于《化学药物杂质研究的技术指导原则》及ICHQ3A等规定的鉴定限度；

 

d）新的无机杂质符合《化学药物杂质研究的技术指导原则》及ICH Q3D等的有关要求；

 

e)致突变杂质按照ICH M7进行考察，必要时进行控制。

 

7. 关键理化指标对比

 

7.1 适用事项

 

适用于以下情形：

 

a） 原料药生产工艺/生产批量变更；

 

b） 制剂处方中辅料/生产工艺/生产批量变更；

 

c）制剂所用原料药的供应商变更；

 

d）原料药或制剂的生产场地变更；

 

e）增加规格等。

 

7.2 对比研究

 

7.2.1 确定指标

 

应根据各变更事项，确定关键理化指标：

 

a） 对于原料药，关键理化指标包括性状、含量等项目根据药品质量属性、品种性质，另考虑选择熔点、粒径、晶型、吸湿性等项目；

 

b） 对于固体制剂，关键理化指标包括性状、崩解（溶散）时限/溶出度/释放度、水分/干燥失重、粒度、均匀性、含量等项目；

 

c）对于液体制剂，关键理化指标包括性状、澄清度、pH值、相对密度、含量等项目；

 

d）对于注射剂，除考虑以上项目外，还应考虑可见异物、不溶性微粒、渗透压等安全性指标；

 

e）其他剂型，应根据各剂型的特殊性，参照有关指导原则和技术要求考察相关的理化指标。

 

7.2.2 选择样品数量

 

变更前后样品选择如下：

 

a） 变更前：按相关的指导原则或技术要求进行检测的1~3批样品，如标准中未规定限度的项目，宜对变更前多批次样品进行检测，并统计各项目的指标范围；

 

b） 变更后：按相关的指导原则或技术要求进行检测的1～3批样品。

 

7.3 对比结果

 

当对比研究结果符合以下条件时，可认为关键理化指标一致：

 

a） 变更前后检测结果基本一致，变更前后检测结果均在质量标准规定的限度内；

 

b） 如标准中无规定，变更后检测结果应在变更前多批产品测定结果范围内。

 

参考文献

 

［1］：药品上市后变更管理办法（试行）（国家药品监督管理局公告2021年第8号，2021年1月13日

 

［2］ 已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）（国家药品监督管理局药品审评中心，2021年第15号，2021年2月10日发布）

 

［3］ 化学药物中亚硝胶类杂质研究技术指导原则（国家药品监督管理局药品审评中心2020年5月8日发布）

 

［4］药品杂质分析指导原则（《中国药典》2020年版四部通则9102）

 

【5］遗传毒性杂质控制指导原则（《中国药典》2020年版四部通则9306）

 

［6］普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则（国家药品监督管理局2015年第3号2015年2月5日发布）

 

［7］ 普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则（国家药品监督管理局药品审评中心2016年3月8日发布）