1、概述

我国的相关技术审评要求经常是在参照欧美发达国家的基础上拟定的，我们一直在努力追赶国际（尤其是美国）先进的监管理念，所以仔细研读FDA的重大缺陷对提高我国药品研发注册的成功率非常有帮助，也非常有利于自己的产品顺利出海，冲出亚洲，走向世界。其实，很多大型制药企业在开始研发1个项目时，都会兼顾考虑各个国家的技术要求，这样有助于自己的产品在各个国家成功获批。下面笔者以FDA的重大缺陷为基础进行展开，通过案例分析或条款解读来帮助业界进一步提升药品注册成功的概率。

2、FDA重大缺陷深度解读

2.1 FDA重大缺陷原文：A new batch needs to be manufactured due to formulation issues (e.g., nitrosamine impurity mitigation or other product stability issues)

翻译：由于处方问题（例如，为降低亚硝胺杂质水平或其它产品稳定性问题）需要生产新批次。

解读：由于检出亚硝胺杂质或出现了其他产品稳定性问题，需要对处方进行调整。在这种情况下，若处方发生重大变更，则会涉及生产新的批次，这将被FDA归为重大缺陷。在我国，如涉及需要生产新批次，企业很难在4个月内将资料补回来，所以一定要避免出现以上问题。

跟大家介绍一下亚硝胺杂质的缓解方式，亚硝铵杂质的缓解方式有以下3种形式：使用亚硝酸盐含量低的替代辅料重新制备产品；处方中加入抗氧剂（如抗坏血酸、抗坏血酸盐、α-生育酚或没食子酸丙酯，有研究表明在制剂中添加少量抗氧化剂可能会显著抑制药品中NDSRI的形成）；调整处方微环境的pH：将药品处方中的微环境调节至中性或碱性pH值。NDSRI的形成通常发生在酸性条件下；在中性或碱性环境中，这些反应的动力学显著降低。因此，含有辅料（如碳酸钠）的处方设计可以将微环境调节到中性或碱性pH值，从而抑制NDSRI的形成。以上调整方式可能会导致产品处方发生重大变更，可能会涉及到重新生产新的批次，这将被FDA归为重大变更。我国《药品注册管理办法》第40条规定：药品上市许可申请审评期间，发生可能影响药品安全性、有效性和质量可控性的重大变更的，申请人应当撤回原注册申请，补充研究后重新申报。

2.2 FDA重大缺陷原文：Change in specification that would require significant changes to the manufacturing process

翻译：要求对生产工艺进行重大变更的质量标准变更。

解读：由于质量标准变更需要对产品生产工艺进行重大变更，比如欧洲药典对某一原料药的氧化降解杂质限度由0.5%收严至0.15%，所以导致企业在该原料药的精制工序增加了抗氧剂焦亚硫酸钠，以缓解氧化降解杂质的产生。该变更属于重大变更，可能需要生产新的批次，导致企业在4个月内无法补回，提醒企业一定要谨慎处理。

2.3 FDA重大缺陷原文：Change in or lack of information about the form of the drug substance during drug product manufacturing, which requires the manufacture of a new batch to demonstrate the CQAs are not affected

翻译：药品生产过程中原料药形态发生变化或缺少信息，要求生产新批次以证明CQA不受影响。

解读：如某一原料药为BCS IV类，为提高其生物利用度，采用固体分散体工艺制备成口服片剂。如该原料药在生产过程中转变为某一晶型状态，则可能会影响产品的关键质量属性。在这种情况下，申请人需开发晶型定量检测方法，以检测无定型原料药中可能存在的晶型原料药的量，若未提供相关研究资料，可能会需要申请人重新生产新的样品对此部分内容进行研究，这将被FDA定义为重大缺陷。提醒研发人员在开发无定型固体分散体剂型时关注产品的晶型研究。

2.4  FDA重大缺陷原文：Product quality adversely affected by interaction of API and excipients during manufacturing

翻译：在生产过程中，API与辅料的相互作用对产品质量产生不利影响。

解读：对制剂来说，辅料的正确选择至关重要，对产品的体内体外行为均会产生重大影响。某些情况下，原辅料不相容（即药物与处方中一种或多种辅料发生不良相互作用，从而导致制剂在物理、化学、微生物学或治疗性质方面的改变），将会导致产品被拒收。如拉唑类质子泵抑制剂产品，一般情况下需在素片外包一层隔离衣，防止原料药与肠溶衣的直接接触，导致原料药降解。

给大家介绍一下原辅料不相容的一些情形，原辅料不相容可导致以下一些变化，如产品颜色或外观的变化、机械性能的损失（如片剂硬度）、溶出行为的变化、物理晶型的变化、药效降低及降解产物的增加等，所以研发人员在处方工艺开发阶段需对产品的原辅料相容性进行充分研究，避免出现原辅料不相容的情况。

2.5 FDA重大缺陷原文：For multidose products, failure to provide either antimicrobial effectiveness test results or information to describe and demonstrate validation of a specially designed container-closure system that prevents microbial ingress during the product's in-use period

e. 对于多剂量药品，未提供抑菌效力试验结果，或描述和证明在药品使用期内防止微生物进入的专门设计的容器密封系统的验证研究信息。

解读：对于多剂量产品，如未采用特殊包装系统的滴眼液，且处方中含有抑菌剂，但是企业未提供抑菌效力研究验证资料，将会被FDA发重大缺陷信；还有一种情形是，对于多剂量滴眼剂，企业在处方中未使用抑菌剂，而是采用了一种专门设计的容器包装系统，如阻菌瓶，它能在产品使用期间防止微生物进入。针对这种特殊的包装形式，企业需要提供详细的研究验证资料以证明其阻菌性能。若没有相关研究验证资料，FDA也会给企业发重大缺陷信。

3、小结

随着我国加入ICH，我国的药品监管也越来越国际化，正在逐步与国际接轨，充分研究欧美等发达国家的监管政策以及技术要求，对促进国产药品跨海出口非常重要，也会在一定程度上提高产品注册成功的概率。本品对FDA的部分重大缺陷进行解读，以期对业界有一定的帮助和启示。

4、参考文献

FDA ：ANDA Submissions Amendments to Abbreviated New Drug Applications

Under GDUFA. 202409