一、数据可靠性（含计算机化系统附录）

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1、企业涉及药品生产质量管理过程中的计算机化系统清单不完善，例如未包含完整性测试仪。

2、气相色谱仪、原子吸收分光光度计未开展计算机化系统验证，分级管理权限不合理，QC主管拥有管理者的权限；计算机系统时间可以随意更改，现场检查原子吸收分光光度计的计算机系统时间为2012年7月1日，密码过于简单，未安装审计追踪功能，数据备份不及时。

3、紫外分管光度计的电子化数据管理系统投入使用时间为2017年1月份，对电子数据进行审计追踪发现，计算机化系统验证过程未涵盖数据被删除、篡改的性能确认。

4、对气相色谱仪的电子化数据进行审计追踪发现，计算机化系统验证过程未涵盖数据被删除、篡改的性能确认，电子化数据最高权限管理人员对电子化数据的审计追踪操作不熟悉；

 

二、生产管理

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1、人工牛黄称量配料时需依次称量九种原辅料，仅配备了2把不锈钢勺，且未对操作过程中不锈钢勺的清洁效果进行确认，不能有效防止物料间的交叉污染；

2、原料药合成车间的303工段和304工段合用有机溶剂暂存间，但各工段的物料进出暂存间只有单人操作，预防差错的措施不足；

3、生产结束后，未进行彻底清场，现场检查发现粉碎过筛间的振动筛和粉碎机上残留有较多升华硫粉；

4、213硫酸庆大霉素提炼车间储存的硫酸试剂（批号：RM-312-1805-007）、707头孢美唑酸生产车间储存的溶媒丙酮（批号：R6-305-1804-005）无货位卡；

5、升华硫生产操作中未进行筛分后头子重量及干燥后的物料重量、内分装监测装量数据记录；

6、升华硫生产过程中内包装和标签喷码未进行记录留存；

7、清洁使用的拖把易脱落纤维，捆绑拖把的铁丝已生锈；

 

三、质量控制

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1、人工牛黄（批号：180101）胆红素含量测定时存在批号输错的情况，检验员未对此情况进行记录及报告，自行重新检测。

2、实验室用白色念珠菌、黑曲霉菌、铜绿假单孢菌的《检定菌传代、检查使用记录》的库存量与实际量不相符。

3、实验室效价测定未配置生化培养箱，采用恒温间培养，培养温度不好控制；

4、现场检查发现实验室数显式电热恒温干燥箱（编号：化测2#）、菌种室压力蒸汽灭菌器干燥后玻璃器皿未及时移出；

5、实验室实验用数显式电热恒温干燥箱（编号：化测2#）、隔水式电热恒温培养箱（编号：化测011#）未检定；

6、取样容器具清洁标准操作规程（文件编号：SOP-QC-01-04）清洁剂用洗衣粉，文件制定不符合规范要求；

7、卡那霉素中间体（批号：1804094）含量测定只做一份，不符合规范要求。

8、质量控制实验室立式自动压力蒸汽灭菌器（仪器编号：QC-175）有使用日志，但未见维护保养记录；

9、质量控制实验室现场检查发现精密鼓风干燥箱（仪器编号：QC-154）干燥后的样品测量瓶未及时移出存放；

10、恩替卡韦检验方法（文件编号：TM-05003）比旋度测定未制定样品于25℃±0.5℃的具体操作方法，成品批检验记录（批号：1705101）比旋度测定也未记录样品经保温处理的措施；

11、质量控制实验室现场检查发现阿德福韦酯对照品（批号：1609104）为公司自制，有使用台帐，制定了标准物质管理规程（文件编号：SOP-QC3003），但缺自制对照品质量标准以及鉴别、检验、批准和贮存的操作规程。

12、原料药成品新福菌素（批号：170501）干燥失重检验所用电子天平（编号：Q1-40）的使用记录不完整；

13、原料药成品新福菌素（批号：170501）未按规定留样。

14、盐酸氨基葡萄糖成品相关物质检验项目计算不规范，未把对照品及供试品实际取样量纳入计算公式计算。

15、未制定退货产品再检验的取样相关规定；取样后用于化学检测的样品（批号：CMZH1805003-010）共8批，未分批存放，易造成混淆差错；原辅料、成品取样记录无取样地点、取样编号等信息；

16、头孢美唑钠（批号：CMZ1605004）退回产品于2016年8月1日重新取样检测可见异物，分析原始记录未记录澄明度检测仪和照度仪编号；

17、西索米星发酵用原料葡萄糖（食用级）企业内控标准低于国家标准，未进行风险评估来确定内控标准的制定原则；

18、盐酸萘替芬NH170301长期稳定性考察第12个月检验原始记录有关物质项下未进行系统适用性试验；

19、未定期将产品的杂质分析资料与注册申报资料中杂质档案或与以往的杂质数据相比较；

20、《实验室异常结果报告表》（AD-17-001）马来酸桂哌齐特（批号：CM161101）加速第2个月1-1样品未出峰，报告不完整，未附复验相关图谱。

21、《粗品炭、中间产品的质量标准及检验规程》（PG-TS-QS-004）对生产活性炭（供注射用）起始物料粗品炭描述不详细、规定不严，未规定粗品炭的材质和其为木炭、各种果壳和优质煤等制备活性炭的某一工序的产物或中间体；

22、化验室检验用样品与留样包装在同一袋内，检验时需拆包取样，无法保证留样的原始性。

23、易燃的无水乙醇（分析纯）堆放在中药车间三楼；

24、溴麝草酚蓝指示液配制记录不完整，2018年2月26日实际共配制400ml,只有200ml的记录；

25、已开启的对照品未标注首次开启日期。（第227条）

26、化验室检验升华硫的筛网为160目，与中国药典规定的八号筛(150目)不符；50ml碱式滴定管的乳胶管已破裂、未及时更换；检验人员未能正确应用有效数字，0.1mol/L氢氧化钠滴定液标定记录中称量数值为4位有效数字，计算结果出现6位有效数字；

27、质量管理部门未按照规定对留样进行目检观察；阴凉留样室温度控制难以符合要求，现场检查时已超过24℃；

28、质量管理部门未严格管理试剂、试液、培养基：溴麝草酚蓝指示液配制记录内容不全，无称样量、溶剂用量等数据，发放给制水车间无相应的记录；对照品未标识首次开启日期；二氯化汞未按毒性试剂管理，胰酪大豆胨琼脂培养基、氧气瓶放在试剂仓库；

29、原料药香菇多糖（静注）（批号：180101）含量测定项下紫外分光光度法进行了2份样品平行试验，未计算相对平均偏差，存在测试结果超标无法启动OOS调查处理程序风险；

30、未按照《中国药典》2015年版中分类收载甘油（原料药）和甘油（药用辅料）要求，建立和修订具有可追溯性的甘油（原料药）和甘油（药用辅料）的命名原则和分类标准，以防止混淆和差错发生；

 

四、质量保证

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1、偏差调查描述不清楚，例如离子色谱仪体积准确性校验的偏差，编号为DE1712006，在偏差中只描述“进样瓶加水重量在进样前后的重量变化与理论不符”，未具体描述实际重量变化与理论重量变化情况；偏差原因初步分析只描述“离子色谱仪进样模式与其他液相不同”，未分析具体进样模式造成偏差的原因；CAPA完成情况未具体描述；

2、未按偏差管理操作规程对以下偏差进行调查、记录并评估对产品质量的潜在影响：马来酸桂哌齐特（批号：CM171003）生产过程中，桂哌齐特游离碱浓缩洗涤工序第二次、第三次水洗操作未按工艺规程要求使用三倍量纯化水洗涤（记录使用了6倍量纯化水）；马来酸桂哌齐特药用炭脱色工艺规定搅拌2小时，记录显示实际搅拌时间为1.5小时；

3、偏差调查处理不充分，编号为QPC-І -Ⅱ-18201的偏差：2018年4月8日，QC实验室接停电通知（停电时间约半个小时），仅仅中止了正在进行的维生素E含量测定操作，但未对实验室其它环节（如微生物培养、稳定性考察用样品储存管理等）进行关联评估，无相应的调查和评估记录。

4、未按变更管理操作规程对以下变更进行记录和评估对产品质量的潜在影响：企业提供的盐酸萘替芬注册申报工艺规定“1-氯甲基萘（NH-1）合成反应结束后用冰冷的碳酸钾溶液洗涤”，《盐酸萘替芬工艺规程》（JSTS-PP-NH）为“反应罐夹套内通入冷却水，冷却料液到15～20℃，碳酸钾溶液温度为常温；企业盐酸萘替芬注册工艺规定盐酸萘替芬粗品制备中固化物60～70℃干燥3小时，工艺规程和实际生产干燥1小时（批号：NH171101、NH171102、NH171103）；企业提供的坎地沙坦酯注册申报工艺规定三苯甲基坎地沙坦制备为将甲苯、三苯甲基坎地沙坦、甲醇“升温至60℃（注意控温，温度不得超过60℃”，《坎地沙坦酯工艺规程》（JSTS-PP-CC）规定升温至58～62℃；

5、企业对关键设备变更的管理不到位：粉碎过筛间新增的振动筛（型号：1000）未进行变更评估；

6、未对配浆工序增加投料和捕尘设施进行变更记录；

7、企业按品种分发的合格供应商目录，原料葡萄糖是硫酸西索米星和盐酸万古霉素公用物料，葡萄糖供应商在2017年4月有发生变更，只更新盐酸万古霉素的供应商目录，硫酸西索米星供应商目录未及时更新；

8、质量管理部门未按文件规定将上年度质量风险问题统计汇总、进行评估；

 

五、文件管理

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1、人工牛黄工艺规程（编号：JB/GY/YL01/3-18，生效日期：2018.1.22）中“九、车间生产操作要求”的“1.3混合：取胆红素、硫酸锌、胆固醇、胆酸依次手工混合”，未对手工混合的具体操作过程进行规定，可操作性不强；

2、《他克莫司生产工艺规程》（SYD-TYY-022-13）中部分描述内容不确切，如在硅胶洗脱过程中，对不同时段的洗脱液的收集处理未进行描述；在  用丙酮：石油醚=15：85洗脱段出现描述错误，把组份AC写成2H；

3、《多西他赛（b工艺）生产工艺规程》（STP-PI-903-003-06）在溶缩过程要求浓缩至浓缩液为30L左右，但浓缩用结晶釜缺少相应的液位计，不便于生产操作。

4、卡那霉素菌种工艺规程（编号：GY-MJ-DK-04）规定“使用超净台进行接种操作，每瓶接种量0.1±0.05ml”，批生产记录（批号L0113-026）显示未使用超净台，每瓶接种量为0.2ml；

5、《硫酸庆大霉素提炼工艺规程》成盐工序规定将6M硫酸溶液搅拌下缓慢加入庆大霉素浓缩液中，但未规定加入硫酸的流速；

6、《硫酸西索米星工艺规程》中分子式有标R3，没有说明是何种基团，经查应为H;硫酸奈替米星硫酸盐测定记录（SN1601001）中对数函数log应为lg;帕司烟肼（PH1509002）间氨基酚检查记录中RSD与RSD%混用；

7、《盐酸萘替芬工艺规程》（JSTS-PP-NH）文件制定的内容存在错误未及时更正:N-甲基-1-萘甲胺合成物料配比表中氯化钠的配料数量有误（规程规定为33.75kg，实际为101.4kg）；该中间体经无水硫酸钠干燥后，规程规定滤液转移至反应罐（E-201-HCR001），实际为转移至反应釜（E-201-HCR005）；

8、部分文件内容制定不完整。《盐酸萘替芬工艺规程》（JSTS-PP-NH）萘替芬粗品合成配料表中未规定用于洗涤盐酸萘替芬粗品的甲苯数量；《盐酸萘替芬生产批记录》（JSRD-BR-NH-M01）未要求记录称量N-甲基-1-萘甲胺馏分的重量，该数量是下道工序（盐酸萘替芬粗品合成）有关物料投料配比的基数；

9、《活性炭（供注射用）生产工艺规程》（SC-TS-PP-003）按《福建省食品药品认证中心药用辅料审评补充材料》（闽食药认审辅补〔2016〕第002）“请提供原料炭的详细生产工艺”要求增加了原料炭的生产工艺，但文字描述不够确切；

10、《活性炭（供注射用）生产工艺规程》（SC-TS-PP-003）混合工序操作项下“干燥时间120-150分”内容有误；

11、人工牛黄粉配料称量记录（记录编号：RP/YL01/09/1-13）中无称量人员和复核人员签名；

12、药用炭（药用辅料）批生产记录与《药用炭（药用辅料）生产工艺规程》（SC-TS-PP-001 ）个别地方文字不一致，如SOP起始物料为“合格的成品活性炭”，而药用炭（药用辅料）批记录起始物料填写“原料粗品炭”；SOP为水洗工序，批生产记录岗位记录洗涤记录为板框洗涤；SOP有上料详细操作要求，批记录记录不详。批生产记录还有个别地方与SOP操作不一致：批记录有洗涤结束、电导率、吹气起止时间记录，但SOP无相关要求；批生产记录有2次水洗时间各10分钟，SOP无此要求；

13、批号为20160702的升华硫批生产记录中，内包装生产记录（三）废品量25KG，未见相应的处理记录；

14、《升华硫质量标准》（文件编码：STP-ZL-04-144-02）中，经批准供应商：泉州市贵豪硫磺粉厂，江油市成双化工有限公司，实际目前供应商仅为江油市成双化工有限公司一家，文件未及时修订；

 

六、物料与产品

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1、标签库的西罗莫司英文标识库存量为70张，但《货位卡》记录的该标签库存数量为60张；

2、检查发现原料库豆粕（批号：20180421）未按要求堆放；

3、检查发现原料库豆粕（生产日期：2018.04.21）合格证上标明“通风阴凉处保存，保质期6个月”，企业货位卡上标明的复验期为2019.04.20；

4、企业未严格执行进厂原辅料验收管理规定,已入库检测结果符合企业内控标准要求的辅料活性炭(批号:18030201,供应商泰宁县金湖炭素公司)外包装袋标识规格与企业内控标准要求不符；

5、原料仓库现场检查时，发现原辅料葡萄糖10301-180402取样证，设计不合理，例如，其中一栏取样数量/件实际填写的内容只有数量60g，实际是整批取样数量为60g，并不是每件取样60g；

6、西索米星生产用伊尼奥氏小单孢菌和备份菌种储存在同一个菌库的两个超低温冰箱（编号：J2-12113和J2-12114），未保存于不同的建筑物中；

7、仓库初验用的电子称（编号WH-23049）无使用日志；

8、合成车间有机溶剂（麝香草酚）气味浓重且该气味已存在多日未排尽，存放有多种用于生产马来酸桂哌齐特的物料的仓库内萘气味浓重，企业未对污染、交叉污染风险进行评估和采取有效措施。企业生产马来酸桂哌齐特结束后的溶剂丙酮不回收，作为废液入危库废物房集中处理，仅对危库废物房采取一般防盗措施，未对可能造成易制毒化学品丙酮废液流弊的风险进行评估；

9、3，4，5-三甲氧基肉桂酸（批号：20170803）物料标签信息不全，如无生产商、储存条件、注意事项；企业不能提供该物料购进发票及供应商出库单原件；

10、物料仓库偏小，区域标志不明显；

11、活性炭（供注射用）《药用辅料注册批件》（批件号：闽药准字F160002）有限定“本品不可用于无除菌工艺的无菌制剂”，但未见企业仓库中活性炭（供注射用）包装袋或说明书上有此警示语；

12、包材库痛血康胶囊复合袋（批号B31002-20180101）2018.05.02退库3100个，未贴《退库物料标签》，QA未确认签名，与企业制定的《物料退库管理规程》（编号SMP-WL011-1-02）规定的不符；

13、升华硫（批号：20160702，25KG/桶）使用的桶标签上物料接收记录未记录企业内部所用的物料代码、企业指定的批号等内容；

14、中药饮片阴凉库的空调运行记录未建立；

 

七、厂房设施与设备

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1、原料药生产设施设备不符合生产要求。原料药生产洁净区无天平、台秤及地秤等主要衡器；精制间（六）真空干燥箱DZ-6020密封条老化脱落，温湿度计不能正常使用；原料药生产洁净区量筒（250mL、100 mL、50 mL、25 mL）已过校准有效期，未再次校准；原料药合成车间所使用的时钟，原料药洁净区所使用时钟均已失准；

2、现场检查时原料仓库未配备计量正确的衡器，仅有的一台磅秤（TGT-500）有一个轮子已坏，不能有效称量，未搬出，未标识不合格状态标识；空调机房（YLE-1007）的压力表（YY-006）检定有效期至2015年元月7日，未及时进行检定；

3、FZG-15型方形真空干燥机温度指示量程选择不够合理，其量程30～150℃，实际使用温度45℃；

4、原料药洁净区男一更洁净区与非洁净区压差＜10Pa；

5、发酵车间配料缸，缸口敞开，防虫防鼠措施不足；

6、存放直接接触药品包装材料塑料瓶的仓储区域无照明设施；

7、802头孢美唑钠生产车间C级区接收罐（设备编号：S40105）保温层表面连接处开裂，罐体表面不平整、不易清洁维护；

1、硫酸奈替米星、帕司烟肼、硫酸西索米星三个品种在2016年1月后均未生产，但未向福州市市场监督管理局备案；提炼车间（7#楼）二楼硫酸西索米星生产用的陶瓷膜过滤系统已拆除，超滤和纳滤系统部分管道已拆除，对设备未进行维护保养；提炼车间（7#楼）三楼硫酸奈替米星生产用的4个反应罐冷凝器及相关管道已拆除；硫酸奈替米星生产过滤用的两个平板过滤器已拆除。这些变更企业未向福州市市场监督管理局备案；

8、纯化水系统活性炭过滤器采用巴氏消毒方法，消毒过程未记录消毒的温度；

9、对纯化水制备控制不严，未严格检测酸碱度、未安装流速指示装置；

10、原料药生产车间厂房与设施管理不到位：（1）车间部分门窗不能有效防止昆虫或其它动物进入，如生产车间外通道消防门不能紧闭，现场检查有蜘蛛及蚂蚁；原料药仓储区部分彩钢瓦墙面已生锈有破洞，不能够满足物料或者产品的贮存条件，部分窗户未有遮阳措施，阳光能够照射到成品；（2）洁净区的内表面不平整光滑，暂存间地面破损有裂缝；粉碎过筛间顶棚的弧形铝条处有钻孔留下的空洞,未密封；粉碎过筛间的缓冲前室高效送风口用塑料膜遮挡；（3）产尘量大的粉碎过筛间与前室未安装压差计；（4）洗衣房未放置洗衣机；消毒剂配制与存放均在车间的化验室，车间化验室无检验设备；容器具缺少洗涤后进行干燥的措施，个别不锈钢桶底部已破裂；（5）空调净化系统初效、中效过滤器超过半年未清洗或更换，回风温湿度无法监测。

11、两台圆形旋转振动筛、立式压力蒸汽灭菌器等无设备使用日志；

12、安全生产存在问题：现场查看酸碱储罐区时，发现酸碱储罐阀门未进行控制，存在安全风险；原辅料仓库中液体库内储存有乙醇，但该仓库在盛夏时候无法保证乙醇的阴凉储存条件；QC实验室易制毒和易爆化学品和溶剂库存使用记录无领用人签字。

13、企业2018年尚未开展应急演练；

 

八、确认与验证

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1、企业的部分关健生产设备未进行再确认，如双锥真空干燥机（453）确认时间为2007年9月；《厂房设施设备和检验仪器确认操作规程》（SOP-QA-001）未明确关健生产设备的再确认周期；

2、原料药马来酸桂哌齐特与坎地沙坦酯生产共用部分设施设备清洁验证《坎地沙坦酯脱碳精制系统清洁验证报告》（JSCVR-GLR-201-07）残留物检测的供试液取样量和浓缩方法错误，检测结果不准确；

3、企业部分验证方案不合理，验证报告内容不完整、数据归档不全：（1）纯化水系统再验证报告（文件编号：SYP-YZ-03-01-02）未按方案规定进行连续三个周期的水质监测，仅有六天的水质监测记录；（2）原料药车间洁净厂房臭氧消毒灭菌再验证方案未考虑强氧化剂臭氧容易与硫发生反应，产生有毒气体，存在安全隐患；再验证报告（文件编号：SYP-YZ-03-12-02）生物指示剂细菌挑战试验规定测定初期细菌数应不少于10个，原始记录中消毒前平均菌落数为1～4个，未达到规定要求；(3)GD600型圆形旋转振动筛清洁再验证报告（文件编号：SYP-YZ-02-182-02）中选用纯化水作为设备清洁用水，未考虑升华硫几乎不溶于水；(4)升华硫工艺验证报告(规格5Kg/200桶)（文件编号：SYP-YZ-02-49-02）中产品微生物污染水平试验数据未归档；

 

九、机构与人员

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1、原料药车间个别操作人员2017年未进行岗位培训；