作者:王智慧(吉林大学第二医院)

1977年,人类第一次使用球囊扩张发生狭窄的血管，开创了介入心脏病学的新纪元。1986年，第一枚金属支架应用于人体，支架时代开始，支架内再狭窄的问题也随之而来，同时刺激了生物医学工程技术的改进和发展，药物涂层球囊应运而生。

DCBs的设计理念是将抗血管内膜增生的药物涂置于球囊表面，当球囊到达病变血管壁并被撑开扩张，与血管壁内膜接触时，通过撕裂血管内膜并加压快速释放转移药物在局部血管壁内的技术，药物在局部起到抗血管内膜增生的作用，从而预防血管介入术后再狭窄。

其实，早在1991年,即有学者提出应用药物涂层球囊来预防球囊扩张术后再狭窄问题。但由于释放方法学及药物等原因，前期研究的效果不稳定，故该新技术一直徘徊不前，使用的药物也仅仅限于抗凝药物及抗血小板药。几年前，由于生物医学领域的可扩张球囊、冠状动脉内支架技术的进步及抗血管内膜增生药物的成功应用，才使球囊局部药物释放技术重见曙光，在动物试验生物学、生物医学工程学、临床研究等诸多方面齐头并进，甚有可望成为近年热门的药物涂层支架(drug eluting stents，DES)的替代技术。

DES的金属网仅仅覆盖支架段血管壁约15％的面积,该区域药物浓度较高,而其余85％未被支架金属网覆盖的区域药物浓度较低。因此,必须有多聚物涂层来控制药物的缓慢释放。而多聚物涂层诱发炎症,延迟血管内皮化,增加晚期血栓及心血管事件。Scheller等的实验结果显示紫杉醇DCB球囊与血管壁接触1分钟，血管壁中紫杉醇的浓度即可达到抗细胞增殖的浓度,新生内膜面积减少63％,在显著降低再狭窄发生率的同时，使支架内皮化保持完整,并未发生支架内血栓。据此，Ulrich Speck和Bruno Scheller等提出了药物涂层球囊设计新理念:短时间释放药物，快速吸收，长时间保有。药物涂层球囊的出现正是基于两个理论:(1)脂溶性的紫杉醇或西罗莫司能迅速被血管组织摄取,抗增殖药物的持续释放对抑制再狭窄的炎性反应进程来说并非必要;(2)药物短期暴露即可明显阻断早期的增生启动因子。

药物涂层球囊，不是简单地将药物涂在球囊上释放的问题，而是在导管药物种类、涂层技术、释放技术等多方面具有不同于常规球囊技术的特点，在生物学技术方法学、药动学都具有其特殊性，DCBs技术的关键是以单剂量的抗组织增生药物涂置在球囊表面，在球囊扩张极短时间内快速均一足量转移释放入血管壁而发挥长时间生物活性，从而起到抑制血管内膜增生的作用。虽然目前药物涂层球囊种类繁多，但其设计原理基本类似，即球囊＋涂层＋抗增殖药物。首先，球囊作为抗增殖药物的载体，与普通球囊相比，需具备以下特点:球囊导管要求具有在膨胀时更理想的与血管壁良好接触性能和利于释放药物;要求在导管传递过程中球囊膨胀时抗增殖药物丢失量最少，生物利用度最大。最初多采用多孔球囊或双球囊进行药物释放，但目前上市的 DE B均采用了普通球囊作为药物的载体。

如何避免球囊表面的药物被快速冲洗掉,并使之能够被局部血管壁有效摄取是药物涂层球囊的关键所在。药物涂层作为球囊表面的被衣，需具备以下技术要求:(1)涂层厚薄均匀一致;(2)整个涂层表面所含药物浓度均匀;(3)对比药物或药物载体浓度在合适范围内;(4)球囊膨胀时涂层要能够被裂解为微囊以下大小的离子为了达到这些要求，制作工艺上要使用到多聚物技术、囊泡技术、涂层表面修饰的蚀刻技术等现代生物医学工程技术。

目前涂层结构的设计方法主要有2种:无基质涂层技术和采用基质涂层的方法。无基质涂层的DCB主要有3种:Dior、Elutax和Genie。Dior球囊是将硫酸二甲酯处理后的紫杉醇微晶覆盖于球囊表面的纤微孔内,含量为3ug/mm2。球囊折叠后可防止表面的药物在手术操作过程中被冲洗掉。球囊扩张后局部组织内的药物浓度可达到0.3~0.5umol/L(单次用药的有效剂量)。以命名压扩张球囊,充气时间45~60s,在此期间30％~45％的紫杉醇释放到血管壁上。

采用基质涂层(均不含有聚合物“polymer”)的DCB有2种: SeQuent®　Please（新普立）和IN.PACT.Falcon。SeQuent® Please采用了Paccocath技术，该涂层(紫杉醇含量3ug/mm2)为紫杉醇和碘普罗胺的一种分散相，碘普罗胺作为一种隔离物使涂层变得疏松多孔，同时也使紫杉醇变为生物可利用，碘普罗胺的亲水特性和紫杉醇的亲脂特性使药物可以从球囊表面释放并快速进入血管壁。扩张球囊仅需30s,基质涂层黏即可附在血管壁上。单次释放紫杉醇后24h,血管壁内紫杉醇的浓度即降至最低值,但对细胞增殖的抑制作用可持续2~4周。Scheller等观察了紫杉醇药物涂层球囊对猪冠状动脉置入BMS后再狭窄的防治效果。球囊充气扩张前紫杉醇丢失仅为总量的6％,球囊充气扩张过程中(1min)约80％的紫杉醇从球囊表面迅速转移到血管壁,紫杉醇药物涂层球囊组ISR减少63％。药物涂层球囊既没有增加局部炎症,也没有影响血管内皮化。

DCB与DES一样，均为以导管为基础的局部药物输送装置，通过携带抗增殖药物抑制内膜增生。但与DES相比，DCB携带的药物在球囊膨胀瞬间（通常不超过30秒）便迅速释放并弥散至血管壁组织，不存在缓慢洗脱过程，避免了局部血管壁长时间暴露在抗增殖药物的作用下，致使血管内皮化延迟；此外，无论是使用碘普罗胺作为载体的SeQuent® Please球囊系统，还是应用无载体技术的Dior球囊系统，均不会引起血管局部的过敏性炎症反应。

抗增生药物的特性要求:(1)涂层表面被覆的抗血管内膜增生的药物，其化学结构特点是要求亲脂性大于亲水性，以便促进与血管壁吸附接触并传递到管壁，起到较长期的抗增生作用;(2)没有局部毒性或体循环毒性，而又能抑制局部内膜增生所致再狭窄;(3)理化结构和特性易于均匀与载体混合分散在球囊表面，最小的操作损失(打包消毒运送操作过程中);(4)药物生物效应能够长期维持其浓度在药代动力学毫克分子级别水平仍然有效。

在DCB诞生之初，之所以选择紫杉醇而没有选择雷帕霉素，是因为紫杉醇在单次接触后血管壁对其的摄取及生物利用度明显高于雷帕霉素。2004年，Schelle等开始设想将球囊作为紫杉醇的载体，并成功地进行了动物实验。他们将造影剂与药物混合后，均匀涂抹于普通球囊上。造影剂增加了紫杉醇药物的溶解度，也使药物更容易释放进入血管壁细胞。结果显示:5周以后，均没有发生急性或亚急性支架内血栓；在PCI术前及术后，通过心电图血压等检测也没有发现重大意义的心血管相关事件发生;该实验结果表明，将球囊作为药物载体可在短时间内有效的释放药物，并且不同的药物浓度似乎会影响药物涂层球囊的作用。鉴于以上发现，Cremers等又进行了一项动物实验，目的在于揭示药物涂层球囊的抑制内膜增生作用与药物浓度的关系。实验结果显示:在浓度为3ug/mm2时，可有效抑制冠状动脉内膜增生，但此作用并没有随着药物浓度的进一步增大而增加，该实验提示3ug/mm2或许是最佳的药物浓度，这也是为何目前药物涂层球囊紫杉醇药物浓度选择3ug/mm2的原因。

DCB是基于均一药物释放和无聚合物的全新理念而设计的新器械,可减少或避免DES引起的支架内血栓,减少抗血小板药物的使用时间及其出血风险。而且对于不适于或不能够置入支架的ISR病变、分叉病变、小血管病变和严重弯曲钙化病变等提供了新的选择,弥补DES的不足。但DCB技术尚不完善,如其不能对抗血管壁的弹性回缩、不能解决血管撕裂夹层及由此带来的急性血栓，尚不明确DCB是否会像DES一样引起冠脉动脉瘤形成或冠脉扩张,是否会引起类似DES的边缘效应。球囊涂层技术的安全性也需要整体充分评估，但DCB初步临床试验的结果令人振奋。球囊设计结构的改进，有可能对冠心病介入治疗的理念和效果产生重大影响，我们拭目以待。