中药新药研究是一项涉及药学、药理、毒理、临床、统计等多学科研究的系统工程，具有周期长、投入大、风险高等特点，有其自身研发规律，是不断探索、逐步深入的研究过程。安全、有效、质量可控是对药品的基本要求，药学研究是保证药品安全、有效、质量可控的基础，主要包括处方药味、剂型、生产工艺、质量研究及质量标准、稳定性等研究内容，贯穿于药品上市前后的全生命周期。为促进中药创新，提高中药新药研发的质量和效率，国家药品监督管理局药品审评中心起草了《中药新药研究各阶段药学研究技术指导原则（试行）》并于2020年11月4日正式发布。为更好地理解本指导原则的内涵，拟对该指导原则的起草背景和思路进行简要介绍，对主要内容进行分析，供同仁参考。

1起草背景

1.1鼓励创新，促进产业高质量发展

为促进技术创新，满足公众用药需求，中共中央办公厅国务院办公厅发布《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（厅字〔2017〕42号），提出“支持中药传承和创新。建立完善符合中药特点的注册管理制度和技术评价体系”。2019年颁布的《中华人民共和国药品管理法》明确提出，“国家鼓励运用现代科学技术和传统中药研究方法开展中药科学技术研究和药物开发，建立和完善符合中药特点的技术评价体系，促进中药传承创新”。中共中央国务院《关于促进中医药传承创新发展的意见》（2019年10月20日）指出“改革完善中药注册管理。建立健全符合中医药特点的中药安全、疗效评价方法和技术标准”。2020年6月2日，习近平主持召开专家学者座谈会并发表重要讲话，明确指出“改革完善中药审评审批机制，促进中药新药研发和产业发展”。在新时代、新政策的要求下，为落实上述精神，促进中药传承创新、推动中药新药研发和产业高质量发展，亟需建立完善符合中医药特点的技术评价体系，探索中药新药研究规律和研究策略，及时调整中药新药审评理念。

1.2落实药品审评审批改革的要求

原国家食品药品监督管理总局《关于药品注册审评审批若干政策的公告》（2015年第230号）明确“优化临床试验申请的审评审批。对新药的临床试验申请，实行一次性批准，不再采取分期申报、分期审评审批的方式”;2020年颁布的《药品注册管理办法》提出“申请人在药物临床试验申请前、药物临床试验过程中以及药品上市许可申请前等关键阶段，可以就重大问题与药品审评中心等专业技术机构进行沟通交流”。随着新的中药注册分类实施、审评理念的不断调整，需要根据中药研发规律制定分阶段的研究要求。

1.3中药质量控制理念的调整

中药多为复方使用，其成份复杂、作用机制大多不明确，且中药制剂的质量受药材基原和产地、饮片炮制、制剂生产工艺等多种因素的影响，中药质量控制一直是中药研究的难点和关键问题。随着对药品研发认识的不断深入，中药质量控制理念和模式已经由“经验控制质量”“检验控制质量”“生产控制质量”转变为“质量源于设计”，基于中药复方制剂质量影响因素较多等特点，“质量源于设计”的理念应体现在中药新药药学研究全过程，实施从源头药材和饮片、生产过程、质量检验、贮藏、流通等全过程的质量控制。

2起草思路

2.1突出中药特点，重视人用经验

中药复方新药研究大多是在已有临床应用经验和确切疗效的中药方剂基础上的研究，其“源于临床－证于实验－回归临床”的研究过程体现了中药研究的特点和规律。与化学药从实验室到临床的研究模式不同，中药新药研发一般来源于长期临床实践，在中医理论指导下使用，因此，应注重人用经验，在尊重中医药传统经验和技术的基础上，守正创新。如药材的产地及采收时间、饮片的炮制方法、生产工艺等应尊重传统应用经验，同时鼓励采用现代科学技术进行研究创新。本指导原则基于中药新药来源于临床实践、多为复方制剂的特点，以中药复方制剂为范本进行撰写，其他注册申请情形可参考。

2.1按照药品研发规律，分阶段要求

《药品注册管理办法》（2020年版）中药品上市注册分为申请药物临床试验和申请药品上市许可两个阶段，其中药物临床试验分为Ⅰ期临床试验、Ⅱ期临床试验、Ⅲ期临床试验、Ⅳ期临床试验以及生物等效性试验，并规定申请人在药物临床试验申请前、药物临床试验过程中以及药品上市许可申请前等关键阶段可以就重大问题与药品审评中心进行沟通交流。

由于药品研发周期较长、研究内容较多，需要充分认识新药研发的渐进性，注重研发过程的整体性、系统性和逻辑性，以满足临床需求为目标，逐步推进研究。中药新药药学研究应依据中药的特点及研发规律，从药材质量控制、饮片炮制及其质量控制、生产工艺研究、制剂质量控制等方面开展深入研究，建立符合产品特点的质量标准体系。同时，遵循新药研发的一般规律，根据不同研发阶段的主要研究目的，分阶段开展相应的药学研究工作，提高中药新药的研发效率，保证药品安全、有效、质量可控。

2.3体现全过程质量控制和全生命周期管理理念

中药新药药学研究应加强药材/饮片、生产工艺、质量标准等全过程质量控制研究，建立健全符合中药特点的全过程质量控制体系。药学研究不但体现在新药上市前，也应在上市后继续研究，保证上市产品质量与确证性临床试验样品质量的一致性，并对药品的安全性、有效性和质量可控性进一步研究。随着对产品认知的提高和科学技术的不断进步，持续改进药品生产工艺、加强质量控制，实施全生命周期管理，促进产品质量不断提高。鼓励运用现代信息技术建立追溯体系，保证全过程信息真实、准确、完整和可追溯。

2.4本指导原则与生产工艺研究等具体指导原则的关系

2017年以来，药品审评中心通过深入研发生产一线、广泛征求业界意见、凝聚专家共识，起草完成了涉及药材质量控制、饮片炮制研究、复方制剂生产工艺研究、质量标准研究、各阶段药学研究等10个技术指导原则的制定。本指导原则作为总论性文件，是在新药研发的不同阶段对药材、饮片、生产工艺、质量研究及质量标准等研究需要达到的研究目标提出要求，目的是顺应研发规律，提高研发效率，具体研究内容和方法按照相关具体指导原则执行。

3主要内容

3.1研究阶段划分

本指导原则基于药品研发的一般规律，结合《药品注册管理办法》（2020年版）的相关规定，针对研发的关键节点，分为申请临床试验、Ⅲ期临床试验前、申请上市许可及上市后研究等四个阶段，并对各阶段的主要药学研究内容（包括处方药味、生产工艺、质量研究及质量标准、稳定性研究等）提出相应技术要求。其中，“Ⅲ期临床试验前”是指获得临床试验批件（或临床试验通知件）之后到开展Ⅲ期临床试验前的整个研究过程，涵盖Ⅰ期和Ⅱ期临床试验期间（若有）药学需要进行的研究。“Ⅲ期临床试验”为确证性临床试验，Ⅲ期临床试验前的药学研究是临床试验用样品质量稳定的重要保证，基于Ⅲ期临床试验确证药品的安全性和有效性，因此以“Ⅲ期临床试验前”作为药学研究的关键节点进行研究阶段划分，未再细分Ⅰ期和Ⅱ期临床试验。

临床试验前的药学研究目的是为临床试验提供质量基本稳定的样品，重点关注临床试验用样品的安全性；Ⅲ期临床试验前应保证按确定的工艺在规模化生产条件下持续生产出质量稳定的样品，并继续完善质量控制方法；申请上市许可时完成商业规模的生产工艺验证，保证上市后药品与确证性临床试验用样品质量一致；上市后结合生产实际和临床使用情况建立完善质量控制体系，不断提高药品质量。需要关注的是，本指导原则提出的各阶段要求仅为中药新药研究的一般要求，由于产品的具体情况不同，可不必拘泥于本指导原则的分阶段要求，结合产品特点和实际情况合理安排研究进度和研究内容。

3.2处方药味

中药处方药味包括中药饮片、提取物等。中药新药研究首先应固定处方药味和给药途径。

3.2.1处方药味及其质量要求

申请临床试验，首先应明确药材和饮片的基本信息，如药材基原和药用部位、饮片炮制方法等。Ⅲ期临床试验前，应固定药材的基原及药用部位、饮片的炮制方法等基本信息，并对可能影响药材质量的因素（如产地、采收期及产地加工、生产方式、贮藏方法和条件等）进行系统研究，尽可能完善药材相关信息，并研究完善药材和饮片的质量标准。通过积累非临床安全性试验用样品、临床试验用样品所用药材/饮片的情况，申请上市许可时应固定药材和饮片的主要信息（如药材基原、药用部位、产地、采收期、加工方法及饮片炮制工艺参数等），并结合临床试验情况及制剂需要完善药材、饮片等质量标准，保证药品源头质量稳定。

3.2.2药材资源

药材源头的固定和资源的稳定供给是中药新药质量稳定可控的重要保证。申请临床试验前应关注所用药材的质量及资源可持续利用，对野生药材按照相关要求开展资源评估研究；申请上市许可时应完成药材的资源评估；上市后应对野生药材开展规模化种植养殖研究，建立药材种植养殖基地，保障药材质量稳定和资源可持续利用。

由于珍稀濒危野生药材已出现资源问题，国内外法律法规对该种资源的使用具有限制措施。中药新药原则上不使用源自珍稀濒危野生动植物的药材，若经风险评估确需使用的，应尽早开展种植养殖或野生抚育研究，保证资源可持续利用。申请临床试验前应符合相关法律法规要求并考虑后续是否能够实现种植养殖，以利于研究者在开展新药研究前对药材的资源情况有整体的了解和把控；Ⅲ期临床试验前，应对使用的珍稀濒危野生药材开展种植养殖技术研究申请上市许可时应采取措施保证所用药材满足后续生产的需要。

3.3剂型和生产工艺

申请临床试验前，应在中医药理论指导下，结合人用经验及各药味所含成份的理化性质和药理作用等，开展中药新药制备工艺研究，明确剂型，经中试放大研究确定制备工艺，明确工艺路线及主要工艺参数。工艺研究中需关注小试、中试和商业化生产的衔接及和设备的可行性、适应性。临床试验所用样品一般应采用生产规模制备的样品。开展临床试验前，在前期研究基础上应完成工艺放大研究，关注生产规模、设备等对产品质量的影响，及与非临床安全性研究用样品质量的差异。Ⅰ期和Ⅱ期临床试验期间（若有），根据临床试验结果，可以对辅料、药品规格等进行改变和调整，使药品更好地发挥疗效和满足临床用药需求。

Ⅲ期临床试验前，应逐步进行生产工艺放大完成规模化生产研究，固定生产工艺并明确详细的工艺参数，确保Ⅲ期临床试验用样品质量稳定。研究过程应关注与商业规模生产研究的桥接，为商业规模生产提供依据。若需对工艺参数、成型工艺、辅料、规格等进行变更的，应根据变更情况，参照变更相关技术指导原则开展研究，说明变更的合理性、必要性，发生重大变更的应提出补充申请。

申请上市许可时，根据确证性临床试验用样品的制备工艺，建立生产过程的控制指标，完成商业规模的生产工艺验证，确定上市的生产工艺及工艺参数，包括中间体(如浸膏等)的得率/得量范围等。生产工艺应稳定可行，生产环境应符合药品生产质量管理规范的要求。根据《药品注册管理办法》的规定，完成商业规模的生产工艺验证后方可提出药品上市许可申请。同时，应注意所用辅料需符合关联审评审批相关要求，辅料的登记状态可在药品审评中心网站进行查询。

新药上市后，随着科学技术的进步、生产设备的更新以及对产品认识的不断深入，应继续开展生产工艺相关研究，持续改进生产工艺，参照变更相关技术指导原则开展研究。

3.4质量研究及质量标准

申请临床试验前，研究重点在于保证临床试验用样品的安全性。应基本完成安全性相关的质量控制研究，重点对影响安全性的质控项目（如毒性成份）进行研究并建立质量控制方法，质量标准涉及安全性的指标应尽可能全面，以达到质量基本可控。

Ⅲ期临床试验前，应研究建立全面反映制剂质量的指标、方法，提高药品质量的可控性，如增加专属性鉴别方法、多指标的定量控制等。根据产品具体情况开展安全性相关指标（如重金属及有害元素、农药残留、真菌毒素）的研究，视结果列入标准，以更好地控制产品质量。

申请上市许可前，应加强药材/饮片、中间体、制剂及辅料、直接接触药品的包装材料的质量研究，关注生产放大过程中的质量变化，构建完善的质量标准体系，进行药品全过程质量控制。同时，根据产品特点，鼓励探索建立指纹或特征图谱、生物效应检测等作为已有质控方法的补充。制剂质量标准应以确证性临床试验用样品的质量为依据拟定，以保证上市后药品与确证性临床试验用样品的质量一致性。药品上市后，还应继续积累数据，重点关注临床使用时药品的安全性和有效性，修订完善质量控制方法，建立完善全过程质量控制体系，推动药品质量不断提升。

3.5稳定性研究

稳定性研究是评价药品质量的重要内容，一般始于临床前研究，贯穿中药新药药学研究的全过程，并在上市后仍应继续开展。

申请临床试验时，应采用中试及中试以上规模的样品进行初步的稳定性研究，选择适宜的直接接触药品的包装材料/容器和贮藏条件，保证临床试验用样品的质量稳定。Ⅲ期临床试验前继续进行研究，临床试验期间建议采用生产规模的样品进行稳定性考察，以保证确证性临床试验用样品的质量稳定。申请上市许可时，根据生产规模样品的稳定性考察结果，确定有效期及贮藏条件，并关注直接接触样品的包装材料/容器的质量要求，使其应符合关联审评审批相关要求。

4结语

本文对《中药新药研究各阶段药学研究技术指导原则（试行）》的起草背景和思路进行了简要介绍，对中药新药研究各阶段药学研究的侧重点和需要解决的关键问题进行了阐述和分析。本指导原则根据中药特点、新药研发的一般规律及不同研究阶段的主要目的提出了各阶段药学研究的基本要求，随着科学技术的发展和认识的深入，将不断进行修订与更新，以期切实提高中药新药的研发质量和效率，促进中药传承创新发展。

作者：顾杰、宋菊、李培、赵巍、刘乐环、马秀璟

（国家药品监督管理局药品审评中心，北京100022）