前言

二十世纪九十年代，我国已经开始了对于个性化医疗器械的探索和临床应用。2002年开始，定制式义齿的监管要求陆续出台。2015年，原食药监总局启动了定制式产品注册管理模式研究。2018年2月，器审中心发布了《定制式增材制造医疗器械注册技术审查指导原则（征求意见稿）》，首次向业界抛出了监管部门对于这类产品的技术思考，受到了行业的广泛关注和热烈讨论。与此同时，国际医疗器械监管机构论坛（IMDRF）发布了《个性化医疗器械术语指南》，提出了具有国际通用的个性化医疗器械术语和分类，厘清了个性化医疗器械、定制式医疗器械和患者匹配医疗器械的关系。2019年6月，我国《定制式医疗器械监督管理规定（试行）》正式出台，明确个性化医疗器械，特别是定制式医疗器械的监管要求，标志着我国个性化医疗器械监管进入了新纪元。

2019年9月，国家局正式发布《无源植入性骨、关节及口腔硬组织个性化增材制造医疗器械注册技术审查指导原则》（以下简称“指导原则”）。这是我国首个针对个性化设计、增材制造医疗器械的技术文件，全面提出了个性化硬组织植入器械特有的技术问题和基本解决方案，对于研发和生产具有重要的指导作用，同时也为后续各项相关指导原则的制定提供了参考依据。

一、个性化医疗器械

个性化医疗器械包括定制式医疗器械和患者匹配医疗器械。前者是指我国已上市产品难以满足临床需求的前提下，由医疗机构根据患者特殊病损情况出具订单后，生产企业根据订单生产，用于指定患者；后者是指现有标准化产品设计的基础上，批准一定型号规格范围的器械，使用时根据患者的具体解剖结构确定具体尺寸和规格，实现产品与患者的个性化匹配。这两种医疗器械基于不同的出发点设计和生产，各方承担职责不同。定制式医疗器械用于极个别的情形，医生提供的订单应明确产品以及配套器械的具体设计特征。患者匹配的设计仍是由生产企业明确和验证，医生只是在此范围内选择与患者相匹配的具体参数。因为医疗器械特点不同，所以监管也采取了不同的方式，与之相匹配。定制式医疗器械采取备案管理，患者匹配医疗器械按照现行的《医疗器械注册管理办法》和《体外诊断试剂注册管理办法》进行注册或备案。

个性化医疗器械是一类技术创新驱动和临床需求驱动强的产品类别。虽然不同个性化医疗器械的监管模式不同，但具有一定共性基础。所以，指导原则旨在解决良好的生产质量管理体系下的设计和生产的技术审评问题，促进个性化医疗器械产业的健康发展，满足公众对于医疗器械安全、有效和可及的愿望。

二、指导原则重点内容及思考

指导原则涵盖了医疗器械注册申报资料要求的基本内容。本文选取了指导原则最核心的两部分进行重点讨论，一是产品个性化设计的验证和确认，证明产品的安全性和有效性；二是增材制造生产质量体系的构建，确保产品的实现性和质量稳定性。同时，这两部分内容也是个性化增材制造医疗器械亟待解决的重点和难点问题。本文在提出“怎么做”的同时，也重点说明了“为什么要这么做”，阐述指导原则制定的背景和考虑因素。

（一）个性化设计确认和验证

纵观医疗器械的发展，是从个性化设计开始的。最早的个性化是一种理论模糊的、探索性的尝试。随着工业化、规模化、集成化的生产方式变革，为了提高产能、降低成本、被市场快速接受，个性化产品被规格尺寸明确的标准化产品所取代。随着消费升级、医疗服务理念的转变，依托增材制造加工技术的迅猛发展，个性化医疗器械又重新回到了大众的视野中。但现在的个性化产品不再是原始粗糙的、小作坊式的生产，而应该是“后标准化时代”的产物，是对标准化设计的一次升华和飞越。

根据YY/T 0287医疗器械质量管理体系的要求，一个完整的设计开发流程，应该从设计输入（临床需求）开始，经过设计开发的验证和确认过程，最终到设计输出（产品设计）。审评中关注设计验证和确认过程的充分性和完整性。这个过程需要考虑物理、化学、机械、生物、甚至临床等多个方面的因素。对于标准化产品，设计验证和确认是一过性的，除非有市场反馈或监管要求变化，一般不需要持续更新。但是个性化产品则不然，需要根据不同使用者的临床求差异调整设计输入，设计验证和确认过程也持续往复循环更新。在原本的设计开发闭环中，引入了一个重要的变量，即个性化临床需求，如果将其落实到责任主体上，则为临床医生。“人机物法环”，多了一个“人”，增加了许多权、责上的重新划分和界定。所以，“医工交互管控”对于个性化设计确认和验证具有重要的意义。

1.医工交互管控

个性化医疗器械的设计输入从患者影像学数据的录入开始，再到主治医师对器械三维建模中结构和规格的要求，以及产品工程设计人员对产品设计定型和性能测试的评估，这三者共同组成了“医工交互团队”。医工交互到底是怎样的存在？虽然指导原则中没有给出具体定义，但是从几处提到医工交互时文字不难看出，最重要的是首先明确“医生”、“工程师”双方的职责、权限，并在整个设计研发中持续“交流”和“互动”。就好比我们的左右脚，各司其职，为了共同的目标向前。

医工交互实现的基础是团队具备相近的知识背景和良好的沟通基础。换句话说，如果工程师不能理解临床医生的需求，则产品不能真正体现个性化使用；如果临床医生对产品工程化要求没有基本认识，则产品可能无法通过基本的台架试验。任何一个团队，最快提升工作效率的方法就是在一个跑道上携手并行。虽然设计是个性化的，但工作流程应一定程度固化下来，形成标准化操作流程，以“不变应万变”。

医工交互在所有医疗器械设计中都是需要的，但是没有哪个标准化医疗器械像个性化产品一样，使医生和工程师共同对每个产品都进行高频率和高强度的讨论，所以，在个性化医疗器械设计验证和确认中，医工交互管控的落实变得尤为重要。

2.产品性能验证

为了使设计研发工作闭环，需要进行设计验证和确认。标准化产品通过选取“最差情况”或“典型性”型号规格，可以精准且相对快速地完成这一任务。但是对于个性化产品来说，选取“最差情况”本身是一个难点；对每个设计进行验证和确认又需要耗费大量的物力和时间，不符合个性化产品快速应用于临床的根本目标。如何开展产品性能验证，是个性化医疗器械面临的挑战。

指导原则在阐述产品结构和机械性能验证试验时首次提出，应使用等效模型。在系列指导原则《定制式个性化骨植入物等效性模型注册资料技术审查指导原则》中进一步对“等效模型”概念进行解释。简言之，是指“最大化模拟产品及所处生物力学环境的数字化和物理模型”。这个模型中需要包含植入物的结构、尺寸、材料属性，还要包括植入物与其他组织的关系，如接触关系、动/静态力学关系；时间维度上，要考虑植入之初的情况，也要体现植入后长期稳定性能。等效模型是对人体实际骨骼肌系统的简化，但同时又比有限元模型要复杂和丰满。一个成功的“等效模型”完全可以替代多个离体试验，甚至是人体试验。但目前而言，实现性最强的可能是在产品力学性能验证方面。即使是个性化医疗器械，如患者匹配医疗器械，通过限定使用部位、适用情形，明确产品结构设计的边界值。那么就可以将这个边界以内的组织结构作为一个整体看待，其生物力学要求可以确定。换句话说，产品的整体设计要服务于边界值以外的组织和环境的整体要求。从微观角度看，产品自身形貌结构、孔隙网格等内部结构最终将决定其是否能实现对外部环境的稳定支持。“等效模型”为复杂结构的功能性验证提供了途径，但是一部分通用性能建议通过传统的性能验证方法进行，比如生物相容性试验、动物实验等。

（二）增材制造质量体系构建

无论医疗器械的风险高低，都需要满足质量管理体系基本要求。《定制式医疗器械监督管理规定（试行）》第十条明确规定“生产企业应具有相同类型的依据标准规格批量生产的医疗器械注册证及相应生产许可证，以及有相同类型的依据标准规格力量生产的医疗器械的生产能力和生产经验，并符合相应的质量管理体系。”换句话说，虽然定制式产品按照备案管理，但对企业质量管理体系的要求没有降低。患者匹配医疗器械亦是如此。虽然早在2016年就有3D打印标准化医疗器械批准上市，但是在本指导原则发布之前，没有相关文件对其所需的质量管理体系特殊内容进行阐述。但当“增材制造”遇到“个性化设计”，体系的内容变得更为丰富和复杂，全方位的阐述变得更有意义。

本指导原则将个性化增材制造器械生产质量体系按照生产工艺过程顺序拆分为软件、设备、材料、打印工艺验证、后处理方法及验证、产品测试，分别描述其重点关注的内容。这种方式可以帮助了解不同工艺流程间的内在联系，特别是前道工序控制对后道工序的可能产生的影响。

从减材制造到增材制造，由于加工方式的根本性变革，导致原材料、加工设备、打印过程管控也相应的发生了巨大的变化。增材制造过程中的材料和工艺在医疗器械领域的应用时间较短，风险较高。所以技术审评中把对物料和工艺的管控作为重点关注内容。例如，电子束熔融工艺的金属粉末预期将会被回收使用，但是回收粉末的质量稳定性受打印环境和储存环境的影响较高，并能最终影响产品的质量。生产企业需要建立打印前后对于粉末的储存要求和周期性检测要求，并对粉末的回收使用进行规定。同时，由于3D打印多采用高能量点对点作用于打印材料，其原材料、打印机和工艺往往存在密切关系，如果一个方面发生变化，可能需要重新进行全面的工艺验证。

个性化医疗器械的生产是非“批量化”的。但是考虑到个性化器械生产的特殊性，提出了“保存个性化医疗器械设计生产资料，确保每个个性化医疗器械产品的重现性”的要求。换句话说，以数字化样品替代实物样品，符合个性化产品的生产实际。

三、思考和展望

本指导原则是我国首个个性化增材制造医疗器械指导原则，提纲挈领地指出了审评关注点和生产质量体系建设完善的建议。但是，想要通过一个指导原则涵盖所有个性化、增材制造医疗器械的所有具体要求是不现实的。所以在指导原则体系建设、全生命周期监管法规体系建设方面仍有许多工作。

（一）指导原则体系建设

从纵向深度考虑，增材制造的具体工艺类别、原材料种类繁多，比如热塑性聚合物或金属粉末床熔融工艺、光敏树脂光固化，热塑性或陶瓷的材料挤出等。不同材料和工艺的组合产生具有特定适用范围的产品，而不同产品所需的性能要求也不尽相同。2021年4月，器审中心发布《增材制造聚醚醚酮植入物注册技术审查指导原则（征求意见稿）》，也是逐步细化不同增材制造工艺的具体要求。

同时，植入物个性化设计的评价相较标准化产品来说既有共性也有差异，有必有建立新的评价方法和工具，解决差异性问题。2020年，器审中心先后发布了《3D打印髋臼杯产品注册技术审查指导原则》、《3D打印人工椎体注册技术审查指导原则》等指南文件，在具体产品上进行初步探索，无疑是对本文介绍通用型指南的补充。

从横向广度考虑，本指导原则聚焦硬组织重建修复的骨科和口腔植入器械，这类产品是当前个性化医疗器械应用最广泛的领域。但是，随着增材制造技术的不断发展和成熟，从无生物活性的假体打印，到含活细胞和生物活性物质的骨组织或器官打印，产品的风险不断升级。指导原则的内容也需要进一步更新或充实。

（二）全生命周期监管法规体系建设

从法律地位上看，指导原则属于规范性文件的一种，处在《医疗器械监督管理条例》和《医疗器械注册管理办法》两层级之下，不具有强制性。从全生命周期监管上看，本指导原则主要在上市前审评审批中应用，对全链条范围的管控覆盖比较少。由此可见，指导原则体系本身也很难对医疗器械全生命周期各环节监管进行全覆盖。如果个性化医疗器械扩展到各类有源、无源医疗器械领域，形成了广泛应用且使用特殊的大类别系列，需要在各环节监管要求中针对个性化医疗器械建立具体的要求和实施细则。例如，目前《医疗器械生产质量管理规范》包含多个附录，分别针对无菌医疗器械、植入性医疗器械、体外诊断试剂、独立软件、定制式义齿等特殊类别产品。个性化医疗器械生产体系也具有特殊性，可以参照建立附录要求，以帮助个性化医疗器械建立和完善生产质量体系，促进行业健康发展。