前体药物是活性药物分子的无活性或活性较低的生物可逆转衍生物，在产生药理作用之前需要经过酶或生物转化。前体药物转化为活性药物分子可以发生在吸收之前、吸收期间或吸收之后，也可以发生在特定的靶组织或器官中，这取决于我们设计前药时候的目的。理想的前体药物应具有良好的吸收、分布、代谢、排泄和毒性等特性(ADMET)，在其制剂中化学性质稳定，在体内的释放部位以适当的速率释放活性药物分子。

图1. 前药概念

前体药物可能具有以下几种作用：可以通过改善低化学稳定性、水溶性或口服吸收来提高药物的生物利用度；可防止药物快速代谢而产生潜在的毒性；可改善药物的味道以及气味；注射时，可减轻药物对人体组织的刺激以及疼痛。

前药技术适用于所有的给药途径，如口服、注射、经皮、鼻腔以及眼部等。前药技术也适用于所有的给药形式，如片剂、溶液以及软膏。前药技术还适用于所有类型的药物分子，如传统的小分子化合物、蛋白质、肽、核苷酸以及寡核苷酸等。

因此，前药技术从理论上讲，在药物中的实际应用潜力应该是巨大的。但是前药技术也和其余增溶技术一样，有着自己的缺点。使用前药技术，我们并不总能获得我们想要的前药分子，一些前药分子可能会产生一些我们不想要的物理、化学性质，如出现溶解度差、稳定性差等问题。如果我们选择药物不当，就可能会发生这种情况。

图2. 前药设计方案（ D: 药物，P: 载体，R: 受体）

改善水溶性的前药结构

前体药物可以通过连接可电离或极性中性基团来提高溶解度，如磷酸盐、氨基酸、糖基或聚乙二醇基团。也可以通过减少氢键和晶格能，从而降低母药分子的熔点，增加母药分子在水中的溶解度。下面来介绍几种可增加药物水溶性的基团。

（1）磷脂基团

磷脂是目前我们使用的比较多的基团，可以改善口服和非肠道给药药物的水溶性。磷脂基团可通过内源性磷酸酶的作用而快速释放母体药物，这种酶在肠细胞和血浆中特别丰富。口服后，磷脂基团在吸收前被裂解，因此该前药结构不会降低母体药物分子的渗透性。

泼尼松龙磷酸钠(Pediapred®)是一种用于儿童过敏和炎症的口服液体制剂，它是含有泼尼松龙的磷脂基团前药的一个直接实际应用的例子，该磷脂基团前药显著改善了药物的溶解性。

图3. 磷酸基团代谢途径

（2）氨基酸酯基团

氨基酸基团是另一种在前体药物中被广泛使用的可电离基团，被连接到母体药物分子以后，可以改善药物的水溶性。氨基酸酯、酰胺或氨基烷基酯可被血浆或其他组织中的各种酯酶迅速生物转化为母体药物分子，可用于口服和非肠道给药。这些可电离的阴离子或阳离子可以连接到母体药物分子的羟基、胺或羧酸基上。

在许多情况下，氨基酸酯和酰胺前药的水溶液稳定性差并且体内生物转化不完全，所以一般情况我们优先选择磷酯前药来改善母体药物分子的溶解度。

氨基酸酯和酰胺不仅可以用来改善水溶性差的问题，还可以用来提高药物的渗透性，所以当我们的药物渗透性也存在问题时，可优先考虑氨基酸基团前药。

伐昔洛韦(Valtrex®)是阿昔洛韦的一种L-缬氨酸酯，该药是一种嘌呤核苷，用于治疗病毒感染。通过连接L-缬氨酸酯，使药物的生物利用度由15%~30%提高到了大于50%。

图4. 伐昔洛韦水解酶对伐昔洛韦的生物活化

（3）糖衍生物

目前葡萄糖、半乳糖或葡萄糖醛酸已被用于改善药物的水溶性。

糖基可以连接到母体的羟基或胺基上，并且前体药物可以通过β-葡糖苷酶、β-半乳糖苷酶或β-葡萄糖醛酸酶转化为母体药物。

目前的许多研究中，都是作为抗癌药的前体药物而被应用，例如依托泊苷的葡萄糖醛酸前体药物。该药物不仅具有更好的水溶性，而且还对肿瘤具有选择性。

因此，糖基前药除了改善药物的水溶性外，还可以用于靶向药物递送，特别是结肠给药，也可以用于大脑内靶向给药，因为Ⅰ型葡萄糖转运体在血脑屏障(BBB)细胞中表达。

（4）聚乙二醇酯

聚乙二醇(PEG)是分子量范围较宽的环氧乙烷聚合物。这种两亲性聚合物被用于改善难溶性药物的水溶性，用于口服和非肠道给药。PEG可连接到母药的羟基或胺基上，在体内经过生物转化而释放出母体药物。

这种前药技术目前主要应用于化疗方面，如紫杉醇（Taxol®）、喜树碱等。

改善脂溶性的前药结构

增加药物的脂溶性可以改善药物的渗透性，从而增加口服或局部给药的生物利用度。

一般亲脂性越强的前体药物越容易通过被动运输渗透到肠粘膜以及角质层细胞。下面来介绍两种可用于改善药物脂溶性的基团。

（1）酯和酰胺

酯和酰胺基显然是前药技术中常用的基团，用于改善含有羟基、羧基、磷酸基或胺基的药物的亲脂性。这种前药技术的吸引力在于可以通过修饰烷基链长度来获得我们所需要的药物亲脂性。

阿德福韦酯是一种口服给药的核苷逆转录酶抑制剂新戊酰氧甲基酯，为阿德福韦(PMEA)的前药，用于治疗逆转录病毒、疱疹病毒和肝病毒。亲脂性更强的阿德福韦酯的生物利用度接近45%，而阿德福韦在人体内的生物利用度大约为12%。

（2）曼尼希碱

曼尼希碱实际上是用于改善口服、局部或肠胃外给药的水溶性和亲脂性的前药，因为曼尼希碱具有可质子化的叔胺基以及亲脂性的烷基链。

N-曼尼希碱可与母体药物的胺、酰胺、酰亚胺或任何酸性NH-基团相连，N-曼尼希碱通过依赖于pH的化学水解释放出母体药物。

罗利环素是四环素使用N-曼尼希碱前体药物的一个实际应用案例，用于治疗皮肤上的各种细菌感染。罗利环素具有高度的水溶性，并且具有很高的化学水解速率，在体外35℃、pH7.4的条件下，罗利环素半衰期仅为四十分钟。

总结

如今，前药技术已成为改善药物水溶性以及脂溶性的重要方法之一。选择合适的母体药物和基团(如酯、酰胺、氨基酸酯和磷酸盐)，可以决定前药的理化性质、毒性以及生物利用度，这一点尤为关键。