1、介绍

随着药品生产企业质量体系的不断完善，分析方法验证/确认已成为质量控制实验室的一项非常重要的工作。药品的检验控制离不开检验方法，检验方法在使用之前最重要的一步是要经过验证/确认，保证检验所产生数据的准确定和可靠性。检验方法如何进行验证/确认ICH以及各国药典已有明确的规定，相信大家执行起来都不会有问题，目前唯一困扰大家的是验证/确认参数的可接受标准怎样规定，制定出一个怎样的可接受标准即能保证检验方法能够达到它的既定用途，也能被审计官认可。

ICH以及各国药典等法定机构已经收载检验方法验证/确认的指导原则多年，那么为什么鲜少有法规对可接受标准进行规定呢？个人理解检验方法验证/确认的目的是证明所使用的检验方法满足它的目的用途，由于药品种类繁多，使用目的各不相同，所以不可能给出一个统一的标准来保证所有的检验方法满足各种使用目的。

2、验证/确认参数可接受标准的制定原则

验证/确认参数可接受标准的制定其实是一个风险评估的过程，需要考虑检测样品的特性，检验程序的复杂程度以及质量标准控制的范围。检验方法的不确定度需要与质量标准相匹配，例如我们在原料含量检验的时候如果质量标准为不小于99%，我们检验方法重复性的可接受标准就不能定为不大于2%，这样的可接受标准显然与质量标准不匹配，这样经过验证/确认的检验方法也达不到它的目的用途。

3、各国药典收载的验证/确认参数可接受标准限度在各国药典中只收载了少量的可接受标准限度，而且均以指南的形式不强制执行，只是给大家一个参考，总结如下，方便大家了解学习。

中国药典ChP20209101 分析方法验证指导原则 ：

中国药典的限度来源于AOAC Guidelines forSingle Laboratory Validation of Chemical Methods for Dietary Supplements andBotanicals, AOAC(Association of Official Analytical Chemists)美国分析化学家协会的这个指导原则针对膳食补充剂和植物药的检验方法，所以个人理解在国家药典中引用此指导原则的限度不是很合理，因为检验方法的目的用途是不一样的，方法验证/确认的根本原则就是保证检验方法适用其目的用途（仅代表个人观点）。

另外，值得注意的一点是表格中“待测定成分含量”指的是待测成分占整个基质的百分比，例如制剂基质包括原料药和辅料，所以对于制剂中的含量和杂质“待测定成分含量”与质量标准中含量意义不同，质量标准中的含量指的是待测成分占活性成分的含量，所以“待测成分含量”一定要计算正确，然后去参照可接受标准。

注：在基质复杂、含量低于0.01%及多成分等分析中，接受范围可适当放宽。

可接受范围可在给出数值0.5~2倍区间。

经过多年的实践，液相的检验方法进行含量以及杂质的检验时执行可接受标准是可行的，检验方法也能够满足要求，如果验证/确认的时候出现不满足可接受标准的情况，一定是检验方法存在问题，需要调整优化。对于使用气相色谱进行残留溶剂检验以及使用ICP-MS/OES进行元素测定时，中国药典的可接受标准明显太严格不适用。

美国药典可接受标准：

美国药典检验方法验证指导原则USP1225 Validation of compendial procedures没有对可接受标准进行指导，但在通则中USP233 Elemental Impurities-Procedures；USP730Plasma Spectrochemistry；USP1092 The Dissolution Procedure；Development and Validation，USP1467 Residual Solvents-Verification ofCompendial Procedures and Validation of Alternative Procedures中分别对元素测定、溶出测定以及残留溶剂测定的验证可接受标准进行了明确的指导，通过多年的实践经验，个人认为限度是可执行的也是合理。总结如下：

4、案例分享

普通口服制剂中有关物质A的方法验证，制剂中活性成分含量为100mg，制剂的片重为1g，有关物质A的可接受标准为不大于0.2%，方法验证可接受标准的限度设定举例如下：

专属性：有关物质A与相邻色谱峰的分离度应大于1.5，如果分离度不大于1.5，但有关物质A的回收率能够达到可接受标准，认为此分离度也可以接受，但一定要在发放检验的检验方法系统适用性中运行分离度溶液并设定可接受标准为方法验证时能够保证回收率的最低分离度；

准确度：有关物质A的限度为0.2%，活性成分占制剂重量的10%，那么有关物质A占制剂的质量百分数为0.02%，所以按照中国药典，回收率的可接受标准采用0.01%档即85%～110%。

精密度：按照中国药典质量百分数0.01%档，重复性应为4%，重现性应为8%，可接受标准可以在0.5~2倍间调整，即重复性可以为2%~8%，重现性可以为4%~16%，建议放大或者缩小可接受标准要有理由去支持，例如基质复杂等原因。

定量限：定量限限度的设定保证定量限小于报告限度即可。

线性：线性的可接受标准中国药典没有指导，一般设定为相关系数大于0.998是可以普遍接受的。

5、总结

总之，药典中给出的指导原则我们可以参考，药典可接受标准也可以理解为是一个风险评估的结果，风险评估的基础为针对此检验项目的一般情况（包括药品特性以及实验条件），我们在制定我们的验证/确认可接受标准的时候需要根据我们自己产品特性以及实验条件进行风险评估，制定出合理的限度，保证经过验证/确认的检验方法能够与使用目的相匹配。