影响固体口服药物体内吸收的因素有很多，这些因素主要可分为三大类。

 

第一类是药物自身的理化性质，包括溶解度、胃肠道渗透性、pKa（解离常数）、亲脂性、稳定性、表面积以及粒径等。

 

第二类为生理因素，包括胃肠道的pH、胃排空时间、小肠转运时间、胆盐影响以及吸收机制等因素。

 

第三类为制剂因素，如胶囊、片剂、混悬液、溶液等。

 

图1  影响药物吸收的因素

 

一、药物自身理化因素

 

（1）亲脂性

 

亲脂性是开发候选药物剂型时必须考虑的因素，因为药物分子必须具有合适的亲脂性才能穿过包括肠上皮细胞在内的大多数细胞膜的脂质双分子层。因此，一般认为亲脂性药物分子具有良好的可吸收性。

 

图2  细胞膜结构及透过方式

 

通常，我们可以通过在油/水两相系统（一般为正辛醇/水）中测定油水分配系数，推测药物分子的亲脂性。

 

对于弱酸或弱碱性药物，还必须考虑药物呈非解离型以及解离型的pH范围。基于pH-分配理论，中性分子可以通过被动扩散途径跨过细胞膜，因而更易吸收。

 

虽然普遍认为亲脂性药物分子易于吸收，但这并不意味着亲脂性越强吸收越好。

 

药物分子在跨肠上皮细胞膜吸收时，首先要进入顶端细胞膜，然后穿过细胞质，再从基底外侧膜出来。如果一个化合物亲脂性极强，那么可能由于与顶端膜的结合力太高而无法进入水溶性细胞质区域，也就无法从基底外侧膜释放出来，再进入水溶性黏膜固有层。

 

（2）分子大小

 

分子大小对药物在胃肠道的被动扩散吸收有显著影响。这是因为细胞膜具有排列整齐、紧密的脂质双分子层结构，对于大分子来说，浓度差产生的势能不足以破坏双分子层结构，导致大分子不能插入到细胞膜中，然后穿过细胞被吸收。

 

因此，分子大小以及分子表面积是限制药物被动扩散吸收的主要因素。

 

增加药物颗粒的表面积可以提高药物的溶出速率，我们可以减小药物粒度以增加可用于溶解的有效表面积，还可以通过使用表面活性剂降低介质表面张力来实现。

 

但是由于提高体内药物溶出速率所需的表面活性剂可能对药物安全性有影响，因此通常不用于产品处方中。

 

（3）电荷

 

电荷对药物被动扩散吸收的影响是显而易见的。通常，如果药物通过被动扩散途径吸收，不带电分子比带电分子的渗透性更高。但对于通过载体媒介转运途径吸收的药物而言，电荷的影响更为复杂。

 

有些转运蛋白只能转运中性底物，有的只能转运带正电荷的底物，还有一些则只能转运带负电荷的底物。

 

（4）溶解度

 

药物吸收的第一个要求就是需要药物溶解，只有在溶液中，化合物才可通过胃肠膜，所以溶解度一直被认为是吸收过程中的一个限制因素。

 

溶解度和肠道渗透性是影响口服药物吸收速度的主要理化因素。此外，这两个因素还与许多其他影响因素密切相关（如亲脂性、亲水性、分子大小、极性、表面积等），从而影响药物吸收。因此，明确溶解度与药物吸收的关系，对于药物开发至关重要。

 

弱酸性药物在溶剂pH相对较高时，溶解较快，而在溶剂pH较低时溶解较慢，弱碱性药物与弱酸性药物相反。

 

当溶剂pH值等于药物pKa时，弱酸性药物和弱碱性药物的溶解性最低。

 

（5）溶出度

 

当通过口服途径给药时，药物在胃肠道中的释放主要取决于制剂的组成。

 

在药物穿过胃肠道膜之前，制剂必须先崩解并溶解，只有溶解后药物才能被吸收，所以药物的溶解度是一个影响药物吸收的至关重要的因素。

 

溶出度会影响药物溶解后可以达到的浓度，进而影响药物的吸收。药物的溶出度可以通过调整药用辅料的组成以及制剂工艺进行调节。

 

二、生物因素

 

（1）胆盐

 

胆盐可以提高药物的溶解速率或溶解度，以改善水溶性差的药物的生物利用度。胆盐还可以通过胶束增溶来增加药物溶解度。

 

（2）胃排空及胃肠道转运时间

 

胃排空和胃肠转运时间是影响药物吸收的重要参数。胃排空速率是影响口服药物血药浓度的重要因素，肠道转运率也对药物吸收有重要影响，因为它决定了药物在吸收部位的停留时间，而某些药物在体内不同位置是存在较大的吸收差异的。

 

口服给药后，胃肠道通过蠕动使药物不断向前推进，因此药物不会在一个吸收位置停留很长时间。药物在胃肠道内的运行时间取决于其理化性质、药理活性、剂型和各种生理因素。

 

肠道的推进运动决定蠕动速率，进而决定药物在肠道中的滞留时间。显然，肠道蠕动速率越快，药物的滞留时间越短，因而推动药物前进所需的时间也越短。

 

餐后胃部膨胀，可以反射性地引起蠕动加快，导致胃肠道运动和分泌作用增强。

 

肠道的混合运动是由肠道的节律性分节收缩运动引起的，它能将肠道的某个特定区域分隔成若干段，外表与链状香肠相似。这种混合运动能使肠道内容物不断分开又不断混合，增加药物与吸收黏膜的接触面积和药物的溶出速率，进而提高药物的吸收率。

 

药物的物理性质，如液态或固态、固体粒径大小等，对肠道运行时间影响不大。

 

食物能改变胃排空速率而影响吸收，但对肠道运行的影响更为复杂，最终既可能促进药物的吸收，也可能延缓或减少药物的吸收，甚或不影响药物的吸收。

 

此外，性别一般不会影响药物在肠道中的运行时间，但素食者比非素食者的肠道运行时间更长。

 

另一方面，药物在结肠中的运行时间较长，更易受到各种因素的影响，如剂型、食物、饮食习惯和疾病等。

 

（3）肝代谢

 

肝脏是药物代谢的主要器官，因此肝脏清除率对口服药物的吸收具有较大的影响。

 

（4）胃肠道代谢

 

前文中我们也介绍过，胃肠道中也具有一些代谢反应（如肠肝循环、肠外排机制等），影响着药物的吸收。

 

胃液中的主要酶类是胃蛋白酶。胃蛋白酶和胰蛋白酶能在胃肠道中降解大多数蛋白质和肽类药物。其他结构类似营养物质的药物，如核苷类和脂肪酸类药物，对这些降解酶也较敏感。

 

脂肪酶也会影响药物从含油脂性成分剂型中的释放。酯类药物在胃肠道中易水解。

 

此外，结肠分布有丰富的菌群，所分泌的酶类有助于设计结肠靶向给药。

 

图3 胃肠道及肝脏代谢

 

（5）pH

 

胃肠道的pH值变化很大，正常人在禁食状态下，胃液通常是强酸性的，pH为1~3.5。进食后，根据食物的组成情况，胃液的pH会升高，通常餐后胃中的pH为3~7。根据进食的多少，一般2~3小时内胃中的pH会回到禁食状态下的较低值。

 

因此，只有当就餐时服药或餐后立即服药时，才会赶上胃中 pH值较高的情况，从而影响药物的化学稳定性、溶岀度或吸收。

 

如果药物是一种弱电解质，pH值会影响药物在胃肠道的化学稳定性、溶岀速率或吸收情况。

 

胃肠道内存在pH依赖性的水解反应，会引起药物发生化学降解反应，这些不稳定性因素会导致药物的生物利用度降低。

 

（6）食物

 

食物对口服药物吸收及生物利用度的影响极其复杂。

 

食物摄入后引起的生理变化主要为胃排空速度减慢和胃内酸碱度升高，进食和禁食状态下胃肠道的酸碱度差异会影响弱酸性和碱性药物的溶解和吸收。

 

饭后胃pH值的升高可能会增强弱酸在胃中的溶解，但会抑制弱碱的溶解。此外，食物抑制胃排空的速度，导致药物在胃中滞留时间延长，所以可能会增加药物在进入小肠之前溶解的比例，而小肠一般是药物吸收的主要部位。

 

胃内pH值升高可提高对酸不稳定药物的稳定性及生物利用度，如青霉素、红霉素和地高辛等。此外，pH值的变化会影响一些制剂的溶出度，例如一些用于依赖于酸碱度的片剂的包衣材料。

 

食物中所含的氨基酸、脂肪酸和其它一些营养物质也会改变肠道的pH和药物的溶解度。

 

食物主要通过以下形式影响药物的吸收：

 

①延长胃排空时间；

②促进胆汁分泌；

③改变胃肠道pH值；

④增加内脏血流量；

⑤改变药物在肠道的代谢；

⑥食物与药物发生物理或化学相互作用。

 

（7）疾病

 

疾病可以造成生理功能的混乱而影响口服药物的吸收。疾病引起的胃肠道 pH值改变会干扰药物吸收。胃酸缺乏、腹泻、甲状腺功能不足、肝肾功能不全等疾病都会影响药物在消化道的吸收。

 

三、制剂因素

 

药物的剂型因素对口服药物的吸收有很大的影响。同一种药物制成不同的剂型，产生的药效也会不一样。如最早制成片剂的消炎痛，由于其吸收差，需很大剂量才能显现疗效，导致胃肠刺激大、副作用多，而后改制成胶囊，药物吸收明显增加，此时用较小剂量就能达到满意的疗效，副作用随之减小。

 

可见不同的口服剂型，其吸收的速度和程度都有很大差别。

 

通常吸收程度由高到低的剂型是：溶液剂 >混悬剂 >散剂 > 胶囊剂 > 片剂>包衣片剂。

 

口服药物虽吸收慢且不规则，但因具有方便，安全，病人易于接受等优点，是目前最为常见的一种给药方式。

 

口服药物，尤其是口服生物利用度较低的药物，研究其影响吸收的因素，对于改善药物的吸收率，提高药物的临床效果有着重大意义。