无源植入医疗器械货架有效期验证如何进行？

医疗器械货架有效期是指保证医疗器械终产品正常发挥预期功能的期限，一旦超过医疗器械的货架有效期，就意味着该器械可能不再满足已知的性能指标，发挥预期功能，在使用中具有潜在的风险。

无源植入医疗器械货架有效期验证可按以下步骤实施：

一、验证时机

医疗器械货架有效期的验证贯穿该器械研发的整个过程，注册申请人宜在医疗器械研发的最初阶段考虑如何设定货架有效期，并在产品的验证、改进过程以及上市后不断进行确认。注册申请人宜在设计开发输入阶段根据产品要求和法规要求，结合已上市同类产品的相关信息（如有）为医疗器械确定一个合理的货架有效期，，以保证其在规定的贮存、运输条件下能维持预期功效。

二、货架有效期影响因素评估

影响医疗器械货架有效期的因素主要包括外部因素和内部因素。外部因素主要包括储存条件、运输条件、生产方式、生产环境以及包装等，内部因素主要包括：医疗器械中各原材料/组件自身随时间的推移而发生退化的特性、医疗器械中各原材料/组件之间可能发生的相互作用、医疗器械中各原材料/组件与包装材料（包括保存介质，如角膜接触镜的保存液等）之间可能发生的相互作用、生产工艺对医疗器械中各原材料/组件、包装材料造成的影响以及无菌包装产品中微生物屏障的保持能力等。

在产品设计开发输入阶段考虑到上述影响因素对货架有效期的影响，注册申请人应将各因素的影响分析形成报告并在产品设计过程中采取措施尽可能的将各因素进行有效控制。依据影响因素分析结果确定在对终产品进行货架有效期试验时需重点考虑的试验参数。

三、验证试验

（1）稳定性试验

医疗器械货架有效期的验证试验通常可包括加速稳定性试验、实时稳定性试验等。

加速稳定性试验是指将某一产品放置在外部应力状态下，通过考察应力状态下的材料退化情况，利用已知的加速因子与退化速率关系，推断产品在正常储存条件下的材料退化情况的试验。

有些医疗器械不适用于采用加速稳定性验证的，需要进行实时稳定性验证。实时稳定性试验是指将某一产品在预定的储存条件下放置，直至监测到其性能指标不能符合规定要求为止。

实时稳定性试验结果是验证产品货架有效期的直接证据。当加速稳定性试验结果与其不一致时，应以实时稳定性试验结果为准。如医疗器械通过加速稳定性试验获得的数据支持其上市，上市后需继续进行实时稳定性研究，并根据研究结果确定是否需对货架有效期进行修正。

医疗器械稳定性试验的验证样品为终产品，此时产品的各项工艺验证如灭菌确认、包装确认等都已完成，稳定性实验的参数重点考虑贮存条件比如温湿度对医疗器械货架有效期的影响，但需提供温度和相对湿度的选择依据。

可参考《无源植入性货架有效期注册申报资料指导原则（2021修订版）》（征求意见稿）及YY0681.1-2018 无菌医疗器械包装试验方法 第一部分：加速老化试验指南进行加速稳定性试验的设计。

（2）验证样品

医疗器械货架有效期验证试验宜采用与常规生产相同的终产品进行，适宜项目（如包装密封性）可采用无产品的包装进行验证。如批次间差异可能影响货架有效期验证结果，则可考虑对适当批次产品进行验证。当注册申请人对产品及包装材料特性、灭菌过程等影响因素进行充分评估后，适宜时也可选用一批产品进行试验。适用时，样本数量宜确保测试结果具有统计学意义。

（3）测试时间点的选择

注册申请人在试验过程中设立多个测试观察时间点（一般不少于3个）测试。可采用零点时间性能数据作为测试项目的参照指标。末次观察点宜至少与预期申报货架有效期时间相同。考虑到真实世界环境变化的复杂性，建议设定长于预期申报货架有效期的观察点。

（4）测试项目、方法及可接受标准

测试项目仅需评估产品随时间老化的相关性能，包括产品自身性能测试和包装系统性能测试两方面。前者需选择与医疗器械货架有效期密切相关的物理、化学测试项目，涉及产品生物相容性可能发生改变的医疗器械，需进行生物学评价。

可采用包装完整性测试用于替代无菌测试。前者则包括包装封口完整性、包装强度和微生物屏障性能等测试项目。其中，包装完整性测试项目包括染色液穿透法测定透气包装的密封泄漏试验、目力测试和气泡法测定软性包装泄漏试验等；包装强度测试项目包括软性屏障材料密封强度试验、无约束包装抗内压破坏试验和模拟运输试验等。

若已完成包装确认，在稳定性试验的检查过程可以检测根据包装确认确定的日常常规检测项目，比如外观、撕裂、封口完整性试验等。

考虑到运输对包装以及货架有效期的影响，如适用，应在包装确认过程中进行模拟运输试验。

有关上述测试方法以及可接受标准可参考GB/T 19633、YY0681和GB/T 4857系列标准进行设计。

（5）结论

根据验证结果确定该医疗器械的货架有效期。如验证结果不能被注册申请人所接受，则需对其进行改进，并于改进后重新进行验证。应认真保存医疗器械货架有效期验证过程中涉及的各种文件和试验数据，以便在申请注册时和对货架有效期进行重新评价时提供详细的支持性资料。

四、参考文献

1、 《无源植入性货架有效期注册申报资料指导原则（2021修订版）》（征求意见稿）；

2、YY0681.1-2018 无菌医疗器械包装试验方法 第一部分：加速老化试验指南；

3、YY0681.4-2010 无菌医疗器械包装试验方法 第四部分：染色液穿透法测定透气包装的密封泄漏；

4、YY0681.10-2011 无菌医疗器械包装试验方法 第四部分：透气包装材料微生物屏障分等试验；

5、GB/T 4857.1-2019 包装 运输包装件基本试验 第1部分：试验时各部位的标示方法；

6、GB/T 4857.3-2008 包装 运输包装件基本试验 第3部分：静载荷堆码试验方法；

7、GB/T 4857.5-1992 包装 运输包装件基本试验 第5部分：跌落试验方法；

8、GB/T 4857.6-1992 包装 运输包装件基本试验 第6部分：滚动试验方法；

9、GB/T 19633.1-2015 最终医疗器械的包装 第1部分：材料、无菌屏障系统和包装系统的要求；

10、GB/T 19633.2-2015 最终医疗器械的包装 第2部分：成形、密封和装配过程的确认的要求。