胶囊剂型，广泛用于封装粉末、颗粒、小丸、液体和半固体，分为软壳胶囊和硬壳胶囊。

 

硬胶囊有两个圆柱形壳，上端圆帽直径比下端稍大，中间部分稍长。两部分完美地组成一个密封的单元。

 

软壳胶囊几乎是个封闭的整体，要么无缝，要么只有一条纵缝。它们在一个生产步骤中完成制作、填充和密封，并主要用于非水液体与膏状物的封装。

 

图1 胶囊结构

 

胶囊剂具有防潮、防氧化、生物利用度高、便于服用、顺应性好等优点，是药品最常用的剂型之一。

 

胶囊剂质量的优劣（内容物除外）常常取决于囊壳的质量，且囊壳质量直接影响胶囊剂临床使用的效果和安全性。

 

目前，世界上药用空心胶囊主要为动物性胶囊。我国胶囊中95%以上是动物明胶空心胶囊，其余为植物性胶囊。下面我们就来学习一下有关于胶囊壳的知识吧。

 

图2 各类胶囊

 

软胶囊及硬胶囊的选择

 

选择将制剂装入软胶囊还是硬胶囊，通常受以下两个因素影响：

 

（1）胶囊壳对填充物的耐受性

 

硬质明胶胶囊外壳中，水分一般在12%~16%左右，如果水分发生迁移，则可能损害胶囊壳的完整性。

 

例如，硬质明胶胶囊填充了聚乙二醇400和聚乙二醇600，由于胶囊外壳中的水分会迁移到聚乙二醇填充物中，导致其变脆、易碎。

 

相反，软胶囊壳中存在的增塑剂可赋予其弹性，允许壳体容纳亲水性辅料，如PEG400和PEG600。

 

（2）填充物对胶囊壳含水量的敏感性

 

软明胶胶囊壳在封装过程中通常含有30%~40% w/w的水，在保质期内约为8%~10%。

 

相比之下，硬明胶胶囊壳可能含有12%~16%的水，羟丙甲纤维素硬胶囊壳的含水量为2%~6%，因此羟丙甲纤维素胶囊中的水迁移程度及其对内容化合物稳定性的不利影响更低。

 

胶囊中封装的化合物稳定性一般遵循以下顺序：羟丙甲纤维素胶囊>硬明胶胶囊>软明胶胶囊。

 

明胶胶囊壳

 

明胶在制药中有广泛的用途，并被用于制作胶囊的首选材料，主要是因为它相对容易制造。然而，明胶也存在一定的问题和缺点。

 

明胶是通过胶原变性获得的。作为两性物质，明胶可以与酸和碱反应。此外，明胶胶囊还会发生交联反应，从而进一步降低胶囊壳的溶解度和胶囊内活性药物的溶解速度。

 

明胶胶囊壳主要由明胶、增塑剂以及遮光剂等组成。

 

图3 明胶结构

 

明胶胶囊壳的缺陷

 

（1）稳定性

 

由于明胶是一种天然存在的蛋白质，易被水解而产生氨基酸。因此，它可以与醛、还原糖、金属离子、增塑剂和防腐剂等发生反应。

 

（2）水分

 

水在明胶胶囊壳中起到增塑剂的作用，可形成有弹性的薄膜，明胶胶囊一般含水量在12%~16%。

 

环境相对湿度的变化可能会导致壳体变脆或受潮，有时会对填充材料产生负面影响，如吸潮导致稳定性变差，或者发生晶型变化等问题。

 

（3）崩解及溶解

 

温度是明胶胶囊崩解及溶出试验中需要严格控制的参数。

 

因为当温度低于37℃时，明胶的溶解度会降低。在温度低于30℃时，明胶胶囊壳只会吸水膨胀，而不会崩解。所以不同国家的药典都规定，胶囊的崩解和溶出试验应在37℃±1℃下进行。

 

（4）特殊的制造条件

 

硬明胶胶囊不能进行液体和半固体填充。

 

尽管软明胶胶囊可以填装此类内容物，但软胶囊的生产需要特殊的制造条件和严格的温度、湿度环境控制。

 

（5）宗教信仰

 

明胶的动物来源是某些人群关注的重点。素食者以及属于某些宗教或种族群体的人，不会使用该动物产品。

 

明胶作为胶囊壳的上述缺点和缺陷，推动了替代胶囊壳材料的开发，目前常用的替代胶囊壳为羟丙甲纤维素胶囊壳。

 

羟丙甲纤维素胶囊壳

 

作为替代明胶的胶囊壳材料，应首先满足的几个基本标准。

 

第一，替代胶囊壳材料应优选为植物来源。

 

第二，其不应与各种赋形剂发生交联反应。

 

第三，应在生产和储存过程中对环境温度和湿度的波动变化保持稳定。

 

第四，不应表现出温度依赖性的崩解以及溶解。

 

而羟丙甲纤维素是天然高分子纤维素经改性合成，得到的高分子聚合物，常规摄入量对人体无毒副作用，是常用的药用辅料。常作为控释包衣膜材料、增稠剂、粘合剂使用，还可以作为制备胶囊壳的材料。

 

羟丙甲纤维素胶囊的优势，在于其克服了明胶胶囊的交联作用，且与药物的相容性好，具有稳定性强、干燥失重小等优点。

 

羟丙甲纤维素胶囊壳的溶解，取决于溶解介质的酸碱度和组成，但通常比硬明胶胶囊的溶解时间长。

 

羟丙甲纤维素胶囊壳的平均含水量为2%~6%，约为硬明胶胶囊壳的三分之一，吸湿性也比硬明胶胶囊壳弱。

 

由于羟丙甲纤维素胶囊壳较少依赖水作为增塑剂，因此即使在干燥条件下也不太可能破裂。

 

羟丙甲纤维素胶囊壳吸湿性较低且水分含量较低，保证胶囊填充物不易发生水解反应，所以能提高产品的物理和化学稳定性。

 

与明胶不同，羟丙甲纤维素是一种非离子聚合物，与大多数包材的相容性问题较小。

 

羟丙甲纤维素胶囊壳的优势

 

（1）受温湿度影响较小

 

明胶囊壳在含水量低于10 %时会变脆，而羟丙甲纤维素囊壳即使含水量达到1%也不会变脆。

 

含水量过高，对湿敏感性药物稳定性的影响很大。

 

在20~25 ℃及RH 40 %的条件下，明胶囊壳的含水量约为12 %~16%，而在此条件下的羟丙甲纤维素囊壳，含水量约为4 %~6 %。

 

吸湿性强的内容物若采用明胶囊壳，水分会从明胶囊壳向内容物迁移，囊壳水分下降，囊壳变硬变脆，从而导致崩解延迟。而吸湿性强的内容物采用羟丙甲纤维素囊壳则无此现象。

 

因此，对于湿敏感药物和吸湿性强的药物，都宜采用含水量低的羟丙甲纤维素囊壳。

 

（2）与内容物相互作用小

 

明胶蛋白容易与醛类等发生化学反应，从而产生交联作用；明胶蛋白本身在高温或高湿条件下也会产生交联作用。

 

明胶内残存有赖氨酸，邻近的赖氨酸残基氧化脱氨会生成乙醛基团，再经醛氨缩合反应生成吡啶环并发生交联作用，因此采用明胶作为囊材，其胶囊在放置过程中有崩解延迟现象。

 

而羟丙甲纤维素，为纤维素的部分甲基和部分聚丙基醚，化学性质稳定，不会发生交联作用，故不会导致崩解延迟，适用于更多药物。

 

（3）溶解性能、崩解性能较优

 

羟丙甲纤维素胶囊的溶解性能、崩解性能较优。这与羟丙甲纤维素囊壳的化学惰性、耐盐耐热性能比较好有关。

 

在任何pH值低于或等于5.8的溶解介质中，羟丙甲纤维素胶囊都能迅速溶解，并且溶解温度在10 ℃~55 ℃时，囊壳的溶解时间没有差异。而明胶囊壳受pH值条件的影响则较大，且在30℃以下不崩解，仅仅扭曲变形。

 

羟丙甲纤维素的崩解是整个囊壳同时崩解，而明胶囊壳的崩解是先在网状结构处崩解，而后才是整个囊壳的崩解，因此羟丙甲纤维素囊壳更适合作为速释制剂的囊壳。

 

（4）适用于定位释放

 

羟丙甲纤维素囊壳比明胶囊壳表面粗糙，这让羟丙甲纤维素囊壳更易于包衣而实现体内定位。

 

明胶囊壳虽也可进行包衣，但不宜使用乙醇等易使明胶变性的有机溶剂，而使用水性包衣又会对明胶囊壳及内容物产生较大影响。

 

羟丙甲纤维素囊壳具有化学惰性，既可进行水性包衣，又可使用乙醇等有机溶剂包衣。

 

（5）来源于植物

 

对于素食者以及属于某些宗教或种族群体的人来说，服用羟丙甲纤维素胶囊，不会像服用明胶胶囊那样产生宗教信仰等问题。

 

（6）静电作用小

 

明胶为蛋白质，有静电作用，而羟丙甲纤维素囊壳静电作用小或无静电作用。

 

在药物填充过程中，由于静电作用，明胶囊壳易产生黏连和易吸附内容物等情况，不利于内容物填充；而羟丙甲纤维素囊壳对内容物静电吸附小，更有利于填充。

 

（7）对氧敏感性药物影响小

 

明胶中存在氨基和羧基等极性基团，而水分子为极性小分子，可钻入多肽链 间，并与极性基团相结合。随着空气中水分子的不断进入，明胶的结构间隙不断扩大，从而导致氧通透性增大，这对于氧敏感性药物十分不利。

 

羟丙甲纤维素囊壳化学性质稳定，水分对囊壳通透性影响小，因此更适合填充氧敏感性内容物。

 

其他类型植物性胶囊壳

 

（1）海藻糖空心胶囊壳

 

海藻多糖植物空心胶囊各项质量指标符合国家标准，特别是重金属含量远低于国家规定的标准。

 

药物溶出度及溶出速率的研究也证明，海藻多糖植物空心胶囊优于或者同等于动物明胶空心胶囊，且具有同等的生物等效性和生物利用度。

 

海藻多糖空心胶囊以海藻多糖和膳食纤维为主要囊材，既充分利用了褐藻资源，同时又扩大了胶囊产品的选择性，降低生产成本。

 

（2）普鲁兰糖空心胶囊

 

该植物胶囊由普鲁兰糖为原料制成。

 

普鲁兰多糖具有极好的成膜性，并且无毒无害，可在人体消化道内完全生物降解。

 

其最特殊的性质是：相比其它高分子膜，普鲁兰多糖的透气性能低，氧、二氧化碳等气体几乎不能透过。

 

在制药工业中可使用20%普鲁兰多糖代替动物胶生产胶囊。

 

胶囊型号

 

胶囊有标准尺寸的，尺寸范围从000#到5#（小编目前还没有用过000#这么大尺寸的），体积分别从1.36毫升至0.13毫升。各尺寸对应体积及填充重量如下图所示（图示内容物为淀粉）。

 

图4 各型号胶囊体积及装量

 

尽管明胶是最被广泛使用的胶囊壳材料，但是它的一些缺点也限制了它的使用。而羟丙甲纤维素胶囊壳成功克服了这些问题，并具有更好的物理、化学以及制药性能。

 

随着目前研发成功的胶囊壳种类越来越多，作为研发人员的我们，选择也会越来越多，未来还会有更多种类涌入市场，总有一款适合你！

 

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