摘要：参数放行是在对最终灭菌产品的灭菌工艺进行科学验证的基础之上，通过监测和控制实际灭菌时的相关参数，生产出合格产品的生产质量保证系统。本文回顾并参考了参数放行在美国、日本和欧盟的实施情况，比较我国目前的行业及法规现状，对我国试行参数放行提出了建议。

众所周知，药品作为特殊的商品，它的销售上市必须符合法定的质量标准且在产品的有效期之内。目前，药典无菌检查方法被广泛作为无菌产品放行的主要评判标准，但因为该方法的检测灵敏度具有局限性，且没有从统计学的角度考虑采样，最终导致无菌检查试验检测污染物的能力受到限制，药典中的无菌检查试验效率低，因此无菌检查无法正确评价终端灭菌产品的无菌性。尤其对于高风险无菌注射剂，任何微生物的入侵都有可能导致患者机体感染，甚至引发败血症风险。确保无菌药品在产品放行和有效期内的无菌状态，对于患者用药安全至关重要。那么如何确定高风险灭菌产品的无菌保证，进而确保患者的用药安全？伴随制药行业质量管理体系的不断提升和完善，大家逐渐认识到终产品的无菌保证应主要依靠严格系统的生产过程控制。而参数放行 (parametric release) 就是一种改进的无菌放行质量控制方法。本文将回顾参数放行的发展历程，并结合多国药典及法规比较，对湿热灭菌产品参数放行在《中华人民共和国药典》(ChP)中的收载提出建议。

1参数放行的定义和提出背景

1.1 参数放行的定义

根据美国FDA《药品生产质量管理规范》(GMP)21CFR§211.167(a) 条款中的定义，参数放行系以对经验证的灭菌工艺进行有效控制、监测及建立相关文档资料来代替对最终产品进行无菌检查的无菌评价放行程序。在批产品放行前，与灭菌工艺相关的所有参数都必须合格 [1]。作为针对最终灭菌产品的无菌放行系统，参数放行从两方面来保证产品的无菌质量 ：一是生产过程的实际监控参数必须符合既定的标准 ；二是必须符合与参数放行相关GMP的具体要求。简单来说，参数放行是在保持原监管方法的基础上，采用新的控制方法进一步将监管风险前置，避免了药典无菌检查方法在灵敏度和统计学方面的局限性，最大程度地确保产品放行和有效期内产品的无菌保障。

1.2 参数放行提出的背景

美国在2世纪六七十年代发生了多起由大容量注射剂染菌造成患者伤害和死亡的严重药品不良反应事件 ：1971年3月美国7个州8个医院发生了405起败血症病例 ；统计数据表明，在1976年之前的10年内，美国市场上因质量问题撤回输液产品的事件超过600起，410例患者受到伤害，54人死亡。这些事件涉及的产品均是通过无菌检查上市的合格药品。因此，美国FDA成立了由药品监管人员、微生物专家和设备工程师组成的专门调查组进行研究。调查结果表明：灭菌设备及灭菌工艺的不完善，生产过程失控是造成产品污染的主要原因。1973年英国德旺波特发生的严重药品不良事件，造成6起败血症死亡病例。同样的，造成药难事件的产品也都通过无菌检查，即无菌检查合格，才被投放市场用于临床 [2]。

美国百特公司于1980年起开始研究“大输液参数放行”，以替代成品无菌检查的放行系统。1981年，该公司首先向FDA提出了不再进行最终产品的无菌检验，而是依靠严格的生产过程控制参数评价放行最终产品。历经 4 年的评估调查，FDA于1985年1月首次批准百特公司的输液和腹膜透析液 ( 约40个品种 ) 产品的参数放行。1987年，美国FDA正式颁布了参数放行法规指南，参数放行由此正式进入药品生产企业的GMP管理。自20世纪80年代起，经过20多年的不断完善，目前发达国家的药品监管部门已普遍接受了参数放行理念并付诸实践。

中国对湿热灭菌药品实行参数放行研究，可追溯到2002年。原国家食品药品监督管理局通过组织专家调研论证，于2005年3月1日下发了《关于开展药品参数放行试点工作的通知》，明确了我国药品生产过程中参数放行的地位和标准，批准无锡华瑞制药有限公司和广州百特医疗用品有限公司2家企业针对部分无菌制剂产品，进行为期2年的参数放行试点。后根据两家企业参数放行试点工作的总结，将试点时间延长2年至2010年。目前试点工作早已结束，但这2家企业一直按照国家药品监督管理局关于参数放行的要求开展双轨放行系统至今。

2参数放行的国际实施现状

2.1 美国实施参数放行概况

目前在美国对于参数放行主要有三大行业技术和审批要求，一是美国药典 (USP)。USP在2002年第29版中明确提出参数放行指导原则。经过不断修订，目前在2020年43版<71>“无菌检查法”中指出无菌检测存在灵敏度和统计学上的局限性，不适合评估受到低水平污染的最终灭菌产品 [1]。同时，在 <1222>“最终灭菌药品 - 参数放行指导原则”中还明确了参数放行的定义，即参数放行是依靠工艺过程的控制确定投放市场或供临床使用的产品具有适当浓度或活性、安全性、纯度和有效性，以替代成品检测放行的常规做法。无菌属性可使用过程控制取代最终产品的检验。在参数放行程序中，通过工艺、设施和系统设计来实现无菌保证 ；应建立基于风险的恰当的用户需求标准，并通过工艺参数的建立、控制和监测来确证达到了用户需求标准，所有无菌制造程序的目标均应达到非无菌概率 (probability of a non-sterile unit，PNSU) ≤ 10–6。二是美国注射剂协会 (PDA) 发布的TR-30《湿热灭菌药品参数放行技术报告》，与USP相比，它更详细地规定了参数放行的定义和企业应用指南，细化了参数放行程序的要素、设备确认及灭菌工艺验证要求、持续工艺监控等。该报告用于指导药品生产企业如何具体执行湿热灭菌产品的参数放行。三是审查部门主要依照的美国药品审评和研究中心(CDER) 发布的《行业指南 ：人用和兽用药品的湿热灭菌过程参数放行的申请和文件递交》文件 [3]。以上3个文件相互支撑、相互补充，为参数放行提供了完整的可操作性。

2.2 日本实施参数放行概况

日本于1997年开始对采用湿热灭菌或电离辐射等方法灭菌的无菌医疗器械实行参数放行 ；1999年逐步转为实施人用药品技术要求国际协调理事会(ICH) 发布的《新原料药和新药制剂的检测方法和认可限度 ：化学物质》(Q6A) 指导原则，研究参数放行在无菌药品中的应用 ；日本药典 ( JP) 在2001年第12版凡例第6条中引入参数放行的概念，提到当始终保持高水平的无菌保证时，根据生产工艺验证研究和过程控制的记录，产品放行通常需要的无菌检查可以省略。同时，在“最终灭菌药品的无菌保证”章节中定义参数放行是基于验证结果的生产记录和灭菌工艺关键参数评价的放行程序，而非基于成品检测结果的放行 [4]。

经过多年的经验积累，JP17版收载了“湿热灭菌药品的参数放行”指导原则，提出参数放行是根据灭菌过程的参数而不是无菌检查的结果来确定最终灭菌药品放行 , 每批产品的放行基于对特定参数 ( 如药品生产最终灭菌阶段的温度、压力和时间 )监测的满意结果。之后，考虑到日本作为国际药品监查合作计划组织 (PIC/S) 成员国，为与其发布的《实时检测放行和参数放行》GMP 指南统一，JP17版增补本 (Ⅱ) 删除了该指导原则章节，但在“其他变更 ：原料药和制剂质量保证基本概念”章节中引入了“实时放行和参数放行”概述要求。总结来说，在无菌保证方面，基于上述参数的产品放行比基于使用有限样品量进行的最终产品的无菌检查放行更可靠。同时强调即使采用参数放行，也需要在稳定性研究和上市后抽验时对成品进行无菌检查。如果用于参数放行的过程参数不符合要求，则产品不能放行 ；不能以成品的无菌检查合格结果来替代参数放行。

2.3 欧盟实施参数放行概况

欧洲药典 (EP)10.0 版 <1.1> 凡例中明确：一种改进的质量控制方法可利用过程分析技术 (PAT)和 (或) 实时放行检测 ( 包括参数放行 ) 策略作为最终产品测试的替代方案。

欧盟人用药品委员会 (CHMP) 于2002年实施《参数放行》GMP附录，实施范围为最终灭菌的无菌药品 ；自2009年开始，欧盟考虑将参数放行的理念应用到其他药物剂型上，并在2012年生效了《实时放行测试指南》。欧盟委员会 (EC) 在2015年发布了“欧盟人用与兽用药品的药品生产质量管理规范”附录17《实时放行测试》，取代之前2002年发布的《参数放行》GMP附录。2018年正式将 GMP附录的范围扩展到其他药物制剂 (包括口服固体制剂)，附录名称变更为“实时放行”。明确只要经过批准，可以实施实时放行的策略，即允许使用过程监测和控制的结果代替相应的终产品检验 [5—6]。

美国、欧盟、日本对参数放行适用产品范围的对比见表1，对于已申请参数放行并得到批准的品种，均强制执行参数放行。

2.4 其他国际组织实施参数放行概况

ICH 早在1999年10月6日就发布了Q6A，其中 <2.6> 节中就列出了参数放行的标准，即 ：在某些情况下，经管理机构批准后，对终端灭菌制剂来说，参数放行可替代常规的无菌检查放行检验，因为它比最终成品的无菌检测结果更可靠 [7]。

PIC/S 是世界上唯一的由GMP 检查执法机关组成的国际合作组织。它成立的宗旨是为了消除药品贸易中的障碍，提高药品获得行政许可的一致性，确保药品质量，促进国际间GMP法规标准的协调及GMP检查质量的一致化 [8]。2018年6月20日，PIC/S 于日内瓦修订了GMP指南，其中附件“实时检测放行和参数放行”的相关内容与欧盟委员会(EC) 发布的欧盟GMP附件17保持一致 [5,9]。另外，所有PIC/S 的非欧洲经济区成员监管机构逐步将经修订的 PIC/S GMP指南章节纳入该国自己的GMP指南中 [8]。

由此可见，USP、JP和EP等药典及ICH、PIC/S等国际组织对湿热灭菌药品的参数放行均有原则上统一的通用性规定，通过参数放行认证的企业，必须保证包括适用的产品范围、灭菌方法、灭菌验证、变更程序和放行程序等在内的项目符合相关要求。而具体参数会根据不同品种的工艺设计、产品特性等单独设定。ChP尚未收载相关内容。2017年6月，原国家食品药品监督管理总局加入ICH后，中国药品监管在研发和注册领域的国际化道路上已迈出了历史性一步，药品走出国门的步伐将进一步加快。但是在药品生产监管领域，中国的监管体系还未能与其他欧美主流国家实现互认。

3我国实施参数放行的适用性考量

3.1 行业层面适用性考量

我国已开展参数放行试点15年，许多跨国企业已建立实施参数放行的组织架构并配备成熟的关键技术人员，包括质量负责人、参数放行工作负责人和无菌保证关键技术专家 ( 微生物师和无菌保证工程师 ) 等。例如，通用药业 ( 上海 ) 有限公司获得美国FDA认证并批准实施参数放行，同一个生产线同一批次产品，80％直接参数放行出口国外市场，20％无菌培养合格后放行供应国内市场，从管理理念、国际法规、实质性系统运行等方面都产生了示范作用，也证明以中国专业团队为主体的企业具有国际化高质量运作水平，实现了国内生产企业通过美国FDA参数放行批准的“同线同标同质”产品供应国际和国内市场。

同时，我国企业按照GMP 2010年版要求，质量管理水平已取得稳步提升。国内优秀企业执行GMP达到一定水平时，为了进一步提升企业质量管理水平，应当提高产品质量、确保患者用药安全，缩小与跨国药企之间的差距而主动吸纳参数放行管理理念，为进入国际市场、适应国际法规环境做准备。例如科伦药业2007年初次接触到参数放行理念，2008年开始组织人员系统地学习美国FDA的各种法规和技术指南，并专门聘请FDA检查专家和国内GMP专家作为技术顾问进行现场指导。经过多年学习和参与参数放行课题研究，在完成各项基础研究之后，经过对质量管理体系的再次评估，于2020年筛选产品和生产线启动参数放行的模拟运行，建立了参数放行标准和审核体系。目前，国内70％产能的注射剂企业也认为国内企业开展最终灭菌注射剂参数放行已具备一定的基础和条件。

基于以上现状，并结合企业意愿，中国医药质量管理协会发布实施了团体标准《湿热灭菌无菌产品参数放行要求》。该标准兼顾专业科学与规范实用，确保了标准在行业内的可操作性和普适性。同时，参与起草、审定的企业，其产品的产能和产量以市场容量计，已达到一定比例，具备一定的广泛性和普适性 [10]。从以上实践经验来看，在推动参数放行工作中建立起来的更积极的具有持续改善动力的生产质量管理体系的经验，对企业的创新发展而言是一种具有较高价值的无形收益。

3.2 监管层面适用性考量

国内对参数放行的研究虽然可追溯到2002年，但时至今日可实现参数放行的企业寥寥无几，归根结底是因为长久以来没有上位法，不具备法规环境。这导致开展参数放行研究的企业缺少相关的规章、规范做指引。而在以下2019年及2020年相继颁布的各项法规中明显可以看出，目前我国已具备了推进参数放行的法律法规环境。

《中华人民共和国药品管理法》对药品管理实行药品上市许可持有人制度，明确了“药品上市许可持有人依法对药品研制、生产、经营、使用全过程中药品的安全性、有效性和质量可控性负责”的主体责任。药品上市许可持有人 ( 企业 ) 是责任主体，要对药品的全生命周期质量负责。鼓励企业不断完善上市放行规程，提高药品质量水平 ；参数放行符合“放管服”的社会治理理念。

《药品注册管理办法》要求药物研制和药品注册的活动，应当遵守有关法律、法规、规章、标准和规范 ；参照相关技术指导原则，采用其他评价方法和技术的，应当证明其科学性、适用性。接纳新方法新标准的科学性和适用性，彰显了我国监管科学化及法规科学性，避免了科学认知导致的局限。相对于传统的无菌检查方法和该方法的统计学局限性，参数放行这一新的替代放行系统，正可避免传统方法的局限性，强调全生产过程控制，为我国监管科学化提供抓手。

《药品生产监督管理办法》要求药品上市许可持有人应当建立药品上市放行规程，对药品生产企业出厂放行的药品检验结果和放行文件进行审核，经质量授权人签字后方可上市放行 ；明确了药品上市许可持有人应建立上市放行规程，承担产品质量主体责任。

《药品上市后变更管理办法 (征求意见稿)》鼓励药品上市许可持有人运用新生产技术、新方法、新装备、新科技成果，不断改进和优化生产工艺，持续提高药品质量。

上述法律法规的修订，为我国推进参数放行提供了法律法规环境。同时，国家药品监督管理局于2020年1月21日发布了“关于适用《Q2(R1) ：分析方法论证 ：正文和方法学》等11个国际人用药品注册技术协调会指导原则的公告”，要求在按照现行药学技术要求基础上，尽早按照ICH 指导原则的要求开展研究 [ 11]。同时，自发布公告之日起6个月后开始的药学研究，以试验记录时间点为准，按照ICH指导原则执行。这些指导原则中，包含了规定参数放行相关内容的ICH Q6A指导原则。该公告为我国对标参数放行国际标准提供了适用原则，并提出了时间要求。

4关于我国实施参数放行的建议

首先应明确，参数放行是将监管前置，产品放行质量标准中的关键参数 (如生产过程最终灭菌阶段的温度和时间等) 不符合要求时，不能以注册质量标准中的无菌检查结果支持无菌放行。参数放行体现了药品质量控制以生产过程控制为重心的基本思想，将对无菌药品的质量控制从之前的“事后控制”转为“事前控制”和“事中控制”；避免了依据有限样品量进行无菌检查在灵敏度和统计学方面的局限性。实施参数放行的同时，仍需要在稳定性研究和上市后抽验时对成品进行无菌检查，通过“双保险”实现对产品全生命周期的无菌保证。

其次，应对标USP、JP、EP和ICH指导原则等关于参数放行的规定，及我国湿热灭菌药品的参数放行试点开展情况和ICH指导原则在我国的转化实施建议，尽快建立我国参数放行的药典标准、技术指导原则和GMP检查指南，并确定补充申请法规注册路径。坚持以标准创新加快创新驱动发展，提升国家药品标准的整体水平。例如，建议ChP在制剂通则的制修订过程中对标国际主流药典和国际相关指导原则中关于参数放行的规定，及我国湿热灭菌药品的参数放行试点开展情况的转化实施建议，逐步推进建立我国的参数放行药典标准和技术指导原则。

另外，鉴于不同生产企业在质量管理水平、关键技术人员和设备等方面的差异性，建议具体操作过程中应采用欧美普遍的分层分步法实施参数放行。对于参数放行试点经验丰富的企业，经申请验收审核通过，按参数放行生产已试点品种 ；对于实施GMP良好且有意向的企业，筛选适合的可最终灭菌品种，待参数放行体系模拟运行平稳后，提出试点申请。

总之，参数放行具有更严格的生产准入条件，需要有多年生产管理和质量控制的数据积累。虽然参数放行在我国仍属于一种新的无菌保证放行系统，但作为国际通用技术指南要求，加快内外一体化可推动优化高质量药品在国内国际市场上的布局，有利于推动我国从制药大国向制药强国的转变。