摘要：目的  2012年《联邦食品、药品和化妆品法案》新增条款将企业延误、抵制、限制或拒绝检查的药品列入掺假药范畴，在法律意义上定义此类行为，笔者希望借鉴美国对于此类行为的判定与处理经验为我国药品检查工作提供参考。方法 梳理FDA指南中构成延误、抵制、限制或拒绝检查的具体情形以及通过资料查询并归纳相应的处理措施。结果 发现美国指南对于此类行为的具体情形按分类阐述得较为详细和严谨，包括对排除情形的说明；处理措施包括禁止性行为处罚、发放警告信 与列入进口警示等。结论 我国可借鉴美国经验，发布指南指导延误、抵制、限制或拒绝药品检查具体行为的判定，同时考虑检查行为自身的合法性与合理性，赋予情形判定以自由裁量空间。 

美国认为药品质量体现于两方面：一是药品说 明书传递出的临床效能；二是药品研发、生产、流通、 使用等各环节对相应的管理规范的遵从。美国食品 药品 监 督 管 理 局 （Food and Drug Administration，FDA）便以此为基础实施以品种为中心、风险控制为导向的药品检查制度来监督管理企业的合规情况［１］ 。

然而在实际检查过程中，存在着药品生产企业 以各种理由拒绝或延迟FDA检查员进入其企业进 行检查、从而获取更多时间以清理现场的不合规痕 迹或准备相关资料与记录的情况，这种行为严重阻碍FDA检查工作的正常开展。在此背景下，2012年7月，美国国会通过《美国食品药品管理局安全与创新法案》 （ Food and Drug Administration Safety and Innovation Act， FDASIA），明确如果药品在一家工厂、仓库或企业生产、加工、包装或存放，该工厂、 仓库或企业的所有者、经营者或代理机构延误、抵 制、限制检查或拒绝允许进入或检查，该药品可视为掺假药。此条内容旨在创建一个更加公平的药品检查体系，使得FDA 能够直接处罚不配合其在合理的 时间、合理的限度、采用合理的方式开展检查的药品生产企业，以确保企业无法在检查期间隐藏其不合规问题。

2014 年10月，FDA发布工业指南《构成延误、 抵制、限制或拒绝药品检查情形》 （ Circumstances that constitute Delaying， Denying， Limiting， or Refu-sing ａ Drug Inspection），该指南为《联邦食品、药品 与化妆品法案》 （Federal Food，Drugs and Cosmetic Act， FDCA）的501（ｊ）条款［２］定义可能构成延误、抵制、限制或拒绝药品检查的具体情形。本研究基于此指南列举的具体情形以及针对药品生产企业存在的此类行为而采取发放警告信、列入进口警示以及相应的处罚措施，并结合我国国情对此类行为的判定提出几点思考与建议。

1  FDA药品检查制度概述

FDA的药品检查工作主要由其下设的药品评价与研究中心（ Center For Drug Evaluation and Re-earch，CDER）和监管事务办公室（Office of Regula-tory Affairs，ORA）负责开展［３］ 。按不同的分类角度可分为不同的检查类别，按检查对象可分为临床前试验检查、临床试验检查、注册前生产现场检查、进口药品检查与注册后药品检查。按检查性质可分为优先检查（包括首次检查和期满检查）、有因检查与常规检查。按检查类别可分为现场检查与集中检查。不同检查类别的检查重点、检查要求与应用领域不尽相同，但其目的都是为了检查药品试验机构 或生产企业的合规性，从而保障药品在其整个生命 周期中的安全性与有效性。

FDA建立了专业化的药品检查员队伍，通常由１～２名专职检查员组成检查组对企业进行现场检查［４］ 。检查结果通常有3种，第1种为“无须采取行动”（no action indicated，NAI），等同于检查结果零缺陷；第2种为“须自愿采取行动” （ voluntary action indicated，VAI），即FDA在检查过程中发现缺陷，向被检查企业发缺陷表 Form483，希望企业或申请人能够自愿采取措施进行改正，如果回复不及时或不接受则会导致被发警告信（warning letter）；第3种为 “须官方采取行动”（official action indicated，OAI），包括发布警告信，如果对企业警告信的回复不被接受， 将会发布进口警示（import alert），拒绝产品入境。

2  延误、抵制、限制或拒绝药品检查的具体表现

２.１ 延误检查

２.１.１ 延误检查行程 

对于许可前和批准前检查， 以及多数境外检查，FDA检查员通常会根据当地情况，如天气、安全形势、假期、或其他非工作日、企业生产计划等制定检查行程，并向企业方发送联系函。企业在收到联系函后，应做好相关的检查准备工作以确保记录和人员能够预先到位。如果企业未做出“合理 解释”（reasonable explanation）即不同意FDA 提议的 检查开始日期；或企业在检查时间安排好之后没有合 理解释要求推迟检查；或企业指定联系人未给予FDA回复，则会被认定为延误检查行程。若由于企业没有进行连续生产（如每月生产一次）而要求FDA更改检查日期在其生产的时间段进行检查，并做出合理解 释，则不被认定为延误检查的情形。

２.１.２ 检查期间延误检查  

在检查开始后，企业采 取的妨碍FDA检查员在现场以合理方式执行检查 的行为措施可被视为延误检查。具体而言，如果FDA有权检查的某个区域正处于生产状态，但企业在未给出合理解释的情况下不允许检查员在当时进 入该区域，而要求其在将来某个特定日期或时间才可进入；或企业将检查员留在会议室里，使其在较长时间内无法获得需要的文件或接触到相关责任人， 则会被认定为检查期间延误检查。若企业出于遵守FDA要求而进行的真诚努力所造成的轻微延迟，例如要求检查员的更衣操作符合企业规定的更衣程序后才能进入无菌操作区域，则不被认定为延误检查的情形。

２.１.３ 延迟提供记录  

FDA在检查准备阶段和检查开展期间的一项关键工作是审核和收集记录复印 件、电子记录、文件和纸质文件。企业提供的记录是FDA判断该药品是否为掺假药、标识不当药或存在其他违反FDCA行为的依据。如果企业在没有合理 解释的情况下，未能在规定时间内提供检查员有权 限查看的记录；或者无法及时提供FDA按照FD-CA704（ａ）（４）条的要求所需查看的记录，则会被认 定为延迟提供记录。若企业没有检查员要求的翻译好的英文记录；或因所需记录用于正在进行的生产操作而在当时无法提供；或由于所需记录数量非常大而需要时间准备，同时企业对此给出合理解释，并确保延迟提供的时间不会耽误药品检查进程，则不被认定为延误检查的情形。

２.２ 抵制检查    

抵制检查是指企业为逃避检查或误导、欺骗、阻碍检查员而采取的阻止其进行或完成检查的积极行为，包括语言或肢体行为。如果企业拒绝FDA安排 的预先通知检查；或企业在检查员到达后不允许其开始检查；或企业在没有给出合理解释的情况下，称因某些员工不在场而不允许开展检查；或企业虚假宣称 其没有生产、加工、包装、储存药品，从而不允许检查员检查；或企业在检查日将员工遣散回家，并告知检查员其没有进行任何生产，则会被认定为抵制检查。若在非预先通知检查的开始阶段，企业没有适当人员 来准确地解释、回答检查员的问题；或检查员开始非预先通知检查后，发现企业由于维修计划正处于停产关闭状态，则不被认定为抵制检查的情形。

２.３ 限制检查

２.３.１ 限制进入工厂和／ 或查看生产工艺 

阻止FDA检查员进入其授权检查的区域，包括拒绝公开或允许查看生产工艺，可被认为是限制检查。如果企业在检查期间未做出合理解释就下令停止生产；或企业称直接涉及（全部或部分）生产工艺的检必须限制在不合理的、较短的时间内；或企业在没有合理解释的情况下，限制检查员对部分生产工艺直接进行检查或进入企业的某个特定区域；或企业员工引导检查员在检查完成前离开建筑物，则会被认定为限制进入工厂和／ 或查看生产工艺。若企业要求FDA检查员的更衣操作符合企业规定的更衣程 序后才能进入无菌工艺生产区域；或进入特定区域 的检查员没有接受企业要求的职业安全和健康管理的特定培训，则不被认定为限制检查的情形。

２.３.２ 限制拍照 

照片能较为客观、实时地反映企业状况，是FDA检查的主要组成部分。它能有效记录以下情况（包括但不限于）：鼠类或虫类侵入的证据、设施设备结构缺陷或维护不当、产品储存条件、 产品标签标识以及原料或成品中的可见污染等。如果FDA检查员认为这些照片对于有效开展检查是必须的，妨碍或阻止检查员拍照可被认定为限制检查。若在产品化学性质特殊，拍照可能对质量造成 不利影响的情况下，则不被认定为限制检查的情形。

２.３.３ 限制查看或复印记录  

查看和复印记录是FDA检查的重要组成部分。如果企业拒绝FDA检查员查看其有权审核的企业货运单据；或企业仅提供检查员要求且有权限检查的部分（而非全部） 记录；或企业提供因非正常需要而修改过的记录；或企业拒绝提供 FDA根据第FDCA704（ａ）（４）条款要求查看的记录，或这些记录被不合理地修改过，则会被认定为限制查看或复印记录 。

２.３.４ 限制或阻止取样   

取样是FDA检查和规范企业行为的关键部分。FDCA第702（ ａ） 条授予FDA开展调查和取样的权力，阻止FDA授权人员取 样可视为限制检查。限制或阻止取样包括婉拒或妨碍FDA抽取以下样品（但不限于）：环境样品、成品 样品、原料样品、中间产品样品、生物等效性和生物分析研究用样品。 

２.４ 拒绝允许进入或检查 

拒绝允许进入或检查包括企业的主动行为、被动行为或不作为导致FDA检查员无法进入企业或对无法对企业、仓库或其他设施进行全面的检查。如果企业在没有合理解释的情况下，通过上锁或采取其他措施阻止检查员进入企业或特定区域；或FDA与企业指定的联络员联系但没有得到回应；或有明确证据显示相关工作人员在场，但企业不接现场检查的FDA检查员的电话，则会被认定为拒绝允许进入或检查。

3 延误、抵制、限制或拒绝药品检查的处理措施 

３.１ 禁止行为处罚与发放警告信

FDCA第501（ｊ）条规定，延误、抵制、限制检查或拒绝允许进入或检查的药品可视为掺假药，且第331（ｆ）条明确规定企业拒绝授权的进入或检查属于禁止的行为［５］ 。因此，此类行为适用法案对禁止行为处罚的一般规定，即个人应判处一年以下监禁或处1000 美元以下罚款，或两罚并施；若任何个人再次违反该规定并最终定为有罪，或违反该规定并企图欺骗或误导， 则应被判处3年以下监禁或处10000美元以下罚款，或两罚并施。

此外，FDA在检查中发现缺陷后向企业发483表格，若企业回复不及时或不接受则会导致被发放警告信。警告信虽然是一种非正式、劝导性的处罚措施，但由于其具有公开性，在实践中可能会对违规者间接产生较为严重的后果［６］ 。如果企业在检查过程中存在延误、抵制、限制检查或拒绝允许进入或检查的行为，FDA则会在警告信中详细说明存在哪些具体违规行为以及违反的法律，并要求企业在规定期限内采取措施加以改正。

企业在收到警告信后需要进行回复，如果企业对警告信的回复不被FDA接受，则FDA将会发布 进口警示通知当地职员和公众，以说明FDA有充足的证据对产品施行无检测扣押，从而拒绝产品入境。延误、抵制、限制检查或拒绝药品检查的行为列入FDA进口警示99-32（ detenion without physical ex-amination of products from firms refusing FDA foreign establishment  inspection），届时有此类行为的企业生产的药品将被拒绝准入，进而无法在美国境内流通。此后，企业要想从进口警示中删除其名录，应向代理 机构提供相关信息以充分证明企业已经解决或消除违规现象［７］

３.２ 相关警告信发放情况

据统计，2016 ～ 2020 年间FDA药品评价和研究中心发布的警告信［８］ 共计512封，有270封警告信中的行为被认定为掺假药情形，其中的8封警告信提到企业在药品检查过程中存在延误、抵制、限制或拒绝检查的行为，涉及 4家中国企业。其中，7家企 业因没有及时对警告信进行回复或者其回复不被 FDA接受而被列入进口警示99-32，使得其生产的药品无法进入美国境内进行流通（表１）。

自2014年FDA发布指南后，存在此类行为的警告信的数量有逐步下降的趋势， 从2016年与2017年的每年3例，到2018年与2019年的每年1例，再到 2020年并无一家企业发生此类行为，说明企业正在重视药品检查环节对FDA检查员的配合性与工作要求的规范性。

此外，从警告信中涉及的企业实施的具体行为可以看出，拒绝与限制检查的情形较为常见，尤其是由于拒绝提供记录或者文件而构成的限制检查。同时，延误、抵制、限制或拒绝药品检查这四种情形并不一定互斥，并不是非此即彼的关系，指南中列举的情形可能包含不止一种行为类型，例如阻止FDA 检查员进入企业或企业特定区域的行为既属于限制检查又属于拒绝检查，但其最终结果都导致药品被视为掺假药。

4 思考与建议

我国从《药品生产质量管理规范》 （ＧＭＰ）、《药 品经营质量管理规范》（ＧＳＰ）实施以来，同步建立了药品检查制度，但在体系完整性与制度规范性等方面仍有待提高，因此企业为隐藏其不合规行为而采取延误、抵制、限制或拒绝药品检查的情况层出不穷。为此，原国家食药监总局于2017年12月发布 《药品检查办法（征求意见稿）》，规定企业拒绝、逃 避、拖延或者阻碍检查的，综合评定结论直接判定为不符合要求，同时列举了几种具体行为。2020 年7月，国家药监局发布的《药品检查管理规定（征求意 见稿）》中也对拒绝、逃避监督检查的行为做出相应的解释与规定。

然而，《药品检查办法（征求意见稿）》的规定较为笼统和宽泛，目前尚未在法律法规层面定义此类行为，也无现行有效的指南或者指导文件可以作为情形判定的法定依据，在实操过程中对此类行为的判定有一定的困难，使得相应的处理措施亦缺乏有效性与针对性。因此，笔者基于美国的经验对我国拒绝药品检查的情形判定提出以下思考与建议。

４.１ 发布指南指导具体行为的判定

虽然《药品检查办法（征求意见稿）》中列举了延误、抵制、限制或拒绝药品检查的几种常见情形， 同时设置兜底条款，但是并未针对每一类行为的具体表现形式进行详细阐述，也没有考虑到排除情形。在检查员实际检查过程中，若企业采取较为隐晦的方式与手段来延误、抵制、限制或拒绝药品检查致使 检查员并未发现行为的违法性或者难以找到确凿的证据与依据来判定行为的违法性时，情形判定较为困难，很可能会存在漏网之鱼的情况。FDA指南列举的具体情形是其在准备或执行检查时曾遇到过的 最常见的以及所能预见到可能发生的情形，对我国类似指南的制定具有重要参考意义，我国可以针对检查实践中发现的不同具体问题进行具体分析，通过经验积累并采取因果推断、专家论证等方式及时地补充完善指南文件以指导具体行为的判定，尽可能消灭隐藏的违法空间与法律漏洞。

４.２ 考虑检查行为自身的合法性与合理性 

FDCA法案强调检查员应当在合理的时间、合理的范围内以合理的方式对管辖范围的企业进行检查，且通常情况下认为授予的检查权限延伸至达到检查目的所需的合理范围。基于此，《药品检查办 法（征求意见稿）》在判定延误、抵制、限制或拒绝药品检查情形时，应同时考虑检查员检查行为的合法性与合理性，规定如果其实施的检查行为超出授权范围或等，企业可以出于维护其合法权益的需要而延误、抵制、限制或拒绝药品检查，此时属于排除情形，并不会被认定为存在违法违规行为。

４.３ 赋予情形判定以自由裁量空间

FDA指南中多次强调“合理解释” 一词，许多构成延误、抵制、限制或拒绝药品检查情形的前提都是企业未做出合理解释，《药品检查办法（征求 意见稿） 》中多采取“一刀切” 模式，仅有一处提到相类似的表述。因此，为确保药品检查工作的客观性与科学性，需要在制度文件层面以更严谨、更规范的表述来赋予情形判定自由裁量空间，给予企业解释说明拒绝或延迟检查等行为理由的机会，也为检查人员提供决策自主性余地。此外，由于不同检查员的知识储备与价值导向存在差异， 可能会对企业解释的合理性给予不同的判定，从而导致药品检查行为受个人主观因素的影响，缺乏客观化的判断标准，很难保证检查结果与判定结论的可靠性。因此药品检查员需要不断提高自身职业素养，根据企业实际情况仔细斟酌是否的确构成此类行为，必要时予以现实求证以达到最大限度的公平合理。