一、概述：

原料药（仿制药）注册申报，涉及国内与国外两种不同申报模式；虽然申报模式不同，但从研发立项到注册申报到上市，注册申报全周期没有实质性差异。现将注册申报全周期列举如下。

1.注册申报取得相应批准文号：

2.与制剂相关联审评：药政改革，与制剂关联审评审批，状态由“I”转“A”。

二、原料药（仿制药）注册申报阶段流程内容：

三、注册申报各阶段需要关注重点及讲解：

（一）产品项目调研

1.调研药品在市场的地位，药品是否属于高价值、临床必须、罕见病用药、老年/妇女/儿童常用药等，全球市场与国内市场销售情况、临床使用情况、国内外上市情况等。

2.查询相关数据网站及各国药监部门的官方网站进行查询申报信息、参比信息；也可根据大数据数据库进行查询资源共享，主要查询国内生产、申报已批准、正在申报情况，为产品立项作依据。

3.收集原料药（仿制药）USP、EP、BP、JP、中国药典官方标准等，翻译外国药典标准，并进行标准对比。

4.相关专利库、文献资源库等进行查询调研，主要查找工艺、分析方法。

5.整理简单的质量标准草案，为工艺筛选及小试研究用，具体项目有理化性质、鉴别、检查（杂质）、含量等。重点体现在杂质检查、纯度。

（二）立项报告撰写

报告内容：确定原料药申报类别，重点确定产品开发目标，整个项目计划实施（详细列表）、申报所需成本（人、物、环），人员等等。

（三）工艺筛选及优化

1.查询专利、文献文章，进行筛选并对比评估（安全、环保、成本），最少评估对比筛选3~5条工艺路线；或购买工艺专利进行优化转化。筛选过程中尽可能避免使用一类溶剂、毒性较大的试剂、高污染高风险物料及危险系数较高的设备。

2.方案设计：根据筛选或购买的工艺专利进行设计方案，单因素、正交、有因等设计；筛选考察关键工艺参数（比如反应时间、反应温度、搅拌方式等）。

（四）物品准备

1.准备原辅料（固体、液体）质量标准：性状、鉴别、理化性质、检查、含量或纯度。

2.关键起始物料质量标准草案（或直接采用厂家提供的质量标准），一般包含性状、鉴别、杂质检查、含量或纯度。

3.物料采购：色谱柱（优先采用推荐柱子）、对照品（官方或定制）、物料（生产用、质量检测用）、原辅料（包括关键物料）、参比制剂（采购原研）。

4.杂质对照品：根据选定的工艺路线、起始物料，结合工艺筛选及优化各批次产品杂质检测情况，分析评估可能产生的杂质情况，列表待研究杂质，或外购，或自制。如果外购需要提供杂质对照品四大光谱和报告单，如果自制，需要进行结构确认和含量确定。

5.检验工作：一般物料检验，重点进行关键起始物料的检验，进行质量对比，选用最终确定的关键起始物料（确定合格供应商）。

（五）小试研究

1.一定要按照设计方案进行小试研究，对工艺路线进行验证、并优化及转化。

2.小试研究小试样，重点关注有关物质、水分检测、杂质传递，进行汇总对比。

3.预加速实验（3个月）、影响因素试验，数据汇总；为后续质量研究做依据。

4.制定各关键步骤中间体标准，控制指标水分、杂质控制、纯度。

（六）质量研究/质量标准研究与建立

1.分析方法开发与优化：需要开发方法内容有，关键物料、中间体、成品；需要开发优化的分析方法有，有关物质、异构体、残留溶剂、含量测定等。

2.对多批关键物料、中间体、成品进行研究，确定质量标准中各质量指标限度制定依据，起始物料、中间体要关注杂质传递及清除情况。

3.原研API与相关剂型参比制剂质量剖析，着重关注杂质情况。

4.进行方法学验证：如上述项目。

5.各国药典标准对比研究：重点-质量从严。

备注：中间至少3个月时间进行上述方法学验证。

（七）中试放大

1.可进行至少2批次放大生产，1批次进行放大研究确认工艺参数以及设备匹配性验证，1批次进行验证质量属性，以及质量是否可控。

2.进行相关分析方法验证、质量标准研究。

3.根据中试放大报告进行制定工艺规程初稿、产品质量标准。

4.关注重点：生产设备匹配性验证、产品质量属性验证、工艺与质量标准修订。

5.同步进行清洁验证的初步摸索，包括清洁方法学验证

（八）工艺验证

1.进行3批次验证工艺：重点工艺/质量重现性、可控性、稳定性等。

2.质量研究及分析方法验证

3.结构确证：碳谱、氢谱、质谱、红外、紫外等。

4.同步进行清洁验证

5.如果质量标准起草和方法学验证不在同一个单位，需要进行方法转移和确认。

（九）稳定性考察研究

1.影响因素试验：高温/高湿/强光（0天、5天、10天、15天、30天）、水解、氧化。

2.加速试验：：0、1、2、3、6月

3.中间条件试验：0、1、2、3、6、9、12月

4.长期试验：0、1、2、3、6、9、12、18、24、36月

5.重点：根据稳定性考察数据进行拟订产品有效期、包装储存、运输等。

（十）注册申报：6个月稳定性数据提交（加速、中间、长期6月）

（十一）注册检验：质量标准、分析方法验证报告、检验用物品（工艺3批样品、对照品/标准物质、参比制剂、色谱柱等），重点是注册检验类型。

（十二）发补研究

根据前期质量研究漏洞进行补充研究（比如常见的关键起始物料往前研究至少2步），不同的品种以及不同的工艺会有不同研究区别。

四、总结：

原料药（仿制药）注册申报，涉及多种因素进行磨合靠拢。从实验室工艺小试到放大设备匹配中试工艺，再到工业化生产工艺这三个阶段的深入研究, 应对整个工艺有较全面的认识，从而对原料药的制备工艺从工艺路线、反应条件、产品质量、经济效益、环境保护和劳动保护等方面进行综合评价。