摘  要

根据近年来国家出台的一系列政策分析，国家有意的缩紧仿制药销售市场，推动国内企业去创新，然而创新药成本高、风险大、时间长的特点让大多数企业望而止步；改良型新药介于创新药与仿制药之间，属于新药范畴，在风险、成本、时间方面要远低于创新药，对于很多企业来说也许是一个非常好的选择。

在改良型新药的具体分类中，2.2类改良型新药主要针对剂型的改进，在技术难度和临床成本方面与仿制药非常接近。对于还未涉入新药领域的企业来说，选择这一类新药开发或许是一个很好的过渡阶段。然而2.2类改良型新药在立项面临的最大问题就是：如何判断剂型的改进具有明显的临床优势，笔者认为从国内2.2类该良型新药的申报情况分析，或许能得到一定的参考。

一、2.2类新药申报情况统计

目前为止（2016.3.4-2019.11.4）CDE一共受理119个2.2类改良型新药受理号，按照国产新药申报上市、国产新药申报临床、进口申报临床以及进口补充申进行统计。具体情况如下表：

表1  2.2类国内申报情况统计表

在这119个受理号中，国产新药申报共有87个受理号，其中国产新药申报上市23个，国产新药申报临床64个，国产新药申报情况在一定程度上能够反映出目前国内研发方向。分析这些药物的申报情况，对把控这一类药物的申报尺度具有一定的参考意义，故以国产新药申报情况进行分析。

二、国产新药上市申报情况分析

上市申报是指申报生产的这一阶段，已经完成了相关的临床试验，在剂型改进方面已经得到了药审中心的认可，分析这些产品的改进途径对后续的立项具有一定的指导意义。目前2.2类改良型新药已有23个受理号进入上市申请，具体见下表：     

表2  2.2类国产新药国内申请上市情况汇总表

备注：

1、2.2类和2.4类同时申报的产品，在很大程度上依赖于2.4类（改变或增加适应症）来体现临床优势，故这里不对其进行分析。

2、上述申报的23个受理号，均是在2016年以前已经申报临床，与现在的审评尺度可能不同，然而考虑上述品种中，有些已经完成现场核查和进入发补阶段，笔者认为在立项方面还是有一定的参考价值，故对其进行统计分析。

根据这23个受理号的申报情况分析，其中6个受理号为注射剂，6个为口溶膜，剩余的包括片剂、胶囊、颗粒剂以及缓释片等剂型，总共涉及13个产品，按照其改进途径分为给药途径、肿瘤药物、儿童用药、剂型改进等方式进行分析和统计，结果见下表：

表3     国产新药上市申请改进途径分析

根据上述结果可知，5个产品涉及改变给药途径的改进；2个产品为儿童用药，并且都进入优先审评；2个肿瘤药物的剂型改变；1个产品新剂型的改进；其余2个产品难以判断改进途径。

三、国内临床申请情况分析

2.2类改良型新药属于新药范畴，申报过程按照“两报两批”的模式进行申报，在申报临床过程中，药审中心会对新药的立项进行初步评估，如果产品能够被批准临床，且企业能完成相应临床实验，相信在批生产时，不会再纠结立项问题。在这64个申报临床申请的国产新药受理号中，确定已有24个受理号获得临床批件，具体如下：

表4    2.2类国产新药批准临床药物统计表

备注：由于后期审评结论不再公开，审评结论为“无”，有可能批准临床也可能不批准，为了不出现误导，不纳入统计分析。

从上述结果中分析， 24个受理号中，其中15个受理号关于注射剂的改良，剩余的包括片剂、凝胶、口服液、鼻剂等剂型，一共涉及19个药物。根据不同的改良途径，按照给药途径、肿瘤药物、剂型优势、儿童用药等类型统计，具体信息如下表：

表5    国产新药临床申请改进途径分析

从上述结果可知：

肿瘤药物一共涉及7个药物，均为注射给药途径，剂型改进途径集中在脂质体、胶束等方向；

给药途径一共涉及7个药物，3个药物从注射给药途径改成非注射给药途径，2个药物从非注射给药途径改成注射剂，1个药物由口服和注射途径改成外用制剂，1个药物从口服制剂改成口崩片；

儿童用药涉及2个药物，分别是口服改成注射剂和外用改成口服制剂；

剂型优势涉及2个药物，主要是粉针剂改成脂质体粉针剂以及速释片改成缓释片。

四、结果分析

根据目前2.2类改良型新药申报情况分析，国产新药改进方向主要体现在给药途径、肿瘤药物、儿童用药、剂型优势等4个方面。

改变给药途径是剂型改变的主要方向，针对药物的特点改变给药途径，在疗效和副作用方面往往能得到较大的改善，这一方面临床优势较为明确，也容易得到药审中心的认可，一般遵循着往副作用小的剂型改进，比如注射剂改口服，口服改外用等。当然根据药物自身的特点，也可以反向改进，比如右旋拉索拉唑钠从缓释胶囊剂改成冻干粉针剂。

肿瘤药物是近年来最为关注的一类药物，国家于2017年12月发布的食药监药化管〔2017〕126号（总局关于鼓励药品创新实行优先审评审批的意见）文件中，明确将肿瘤药物纳入优先审评范围，目前肿瘤药物改良主要体现在提高药物在靶向部位的浓度，以及减小药物的副作用方面，例如紫杉醇水溶性差，不稳定等性质，开发出相应的脂质体、胶束、白蛋白结合物、纳米药物等多种剂型，以提高紫杉醇在靶向部位的浓度，同时减少副作用，这一领域改进往往伴随着新的剂型改进。

儿童用药也被纳入优先审评范围，从目前申报的儿童药物来看，主要是剂型方面的改进，提高患者的顺应性，在疗效和副作用方面难以体现出显著的优势。

剂型优势主要体现在同一给药途径下，通过改良成更先进的剂型，达到提高药物疗效或者减小副作用的目的，比如速释制剂改成缓控释制剂，注射液改成脂质体等。

五、结论

最后，2.2类改良型新药主要针对制剂的改进，进入该领域门槛不高，开发难度和成本相对较低，国内大多数企业都有开发这一类药物的实力。从目前2.2类改良型新药的申报情况来看，主要集中在肿瘤药物、给药途径、儿童用药、剂型改进四个方面，在立项2.2类改良型新药时，不防向这四个方向靠拢，结合药物的自身特点，应该能够提高成功的机会。