摘要

 

对于OOS/OOT调查，FDA等有指导原则，各企业参考其制定内部规程以指导调查。FDA要求调查时要进行书面记录，通常企业会以 “调查报告”形式记录调查过程、根本原因、CAPA。但很多人提及调查与调查报告，思路顿断，抓耳挠腮。该文为大家进行调查和撰写调查报告提供些许思路，如有疑义，敬请指正。

 

通常调查报告至少包括以下内容（包括并不限于）：

 

调查报告命名

 

事件描述

 

调查过程

 

找出的根本原因或可能的原因

 

风险评估

 

纠正预防措施

 

1 调查报告命名

 

通常“调查报告”命名要把事件进行概括，便于存档和随时调阅，查阅的人能够立即知道事件的概要。要包括发生OOS产品的名称、批号、涉及到的检验项目，如为稳定性，还要包括考察条件和检测时间点。

 

举例：

 

苯磺酸氨氯地平片（品名）123456批（批号）加速6个月(考察条件和时间)有关物质（涉及到的检验项目）调查报告。

 

2 事件描述

 

（无论是上报还是书写调查报告均要描述清楚）

 

描述清楚什么时候、什么人、在干什么、发现了什么（具体到序列名称、序列中包含了什么等），结果是什么？判定标准等。如需要写发生地点：要有识别性和唯一性，增加房间编号，如F13溶出室。

 

举例：

 

2019年01月15日（时间），质量控制部（地点）王小丫（人物）在计算XXXX片（产品）有关物质（检验项目）时发现：RRT约为0.25单个杂质为0.25%（检验结果要数字化）不符合标准规定，标准规定为≤0.20%（必须写清楚标准规定）。如果数据较多，请用“表格”来表达，清晰、美观、容易分辨。

 

“大段文字”描述与“表格统计”效果对比

 

 

3 调查过程

 

（原则：在结果未判定合格前，一定要保留所有原溶液）

 

1. 通常逆向进行，即从离异常/OOS/OOT结果或异常现象最近的步骤开始调查（积分、计算、  灌注、滤过、定容、稀释、移液、溶解、崩解、称量、取样等等）

 

2. 检验人员一定要仔细回顾检验过程中的现象（是否溶液颜色异常？浑浊？沉淀？絮状物？溶出度的取样体积是否正常？等等），溶液制备时间、可疑的所有环节和操作。

 

3. 核对所有的操作与SOP的一致性，例如，进行某胶囊剂的含量均匀度测定，是直接投样？还是需要将胶囊内容物取出？

 

4. 对同期检测数据进行汇总分析，是否有规律性变化，是否逐月增大？哪一个杂质增大？（RRT）。

 

5. 如果是稳定性考察过程中出现OOS/OOT，需要进行横向对比（同期检验的其他批次）、同时进行纵向对比（发生OOS/OOT批次的历史检验结果），以便发现趋势性变化。

 

6. 如果为商业批产品出现OOS/OOT，需要和同期进行检测的产品进行对比排查，查找规律。必要时经批准后，调取已经检验合格的其他批次进行同时对比检验。

 

7. 如果溶液不稳定的产品出现OOS/OOT，首先考虑是否为溶液制备后至检验完成的时间间隔太长导致。如产品A溶液不稳定，溶液制备后至检验完成的时间长短对检验结果的影响较为明显。间隔时间越长，杂质越大，需要控制溶液制备至检验完成的时间在1小时之内，甚至更短，或者开发更为合适方法（溶剂）。

 

8. 调查中一定要用到5W工具（5个why）,例如:

 

1W:有关物质中未知杂质为什么会高？可能是供试品被污染

 

2W：为什么考虑供试品被污染，而不是供试品质量发生了变化？因未知杂质增高，但是已知杂质与历史检验数据无明显变化，含量也无明显变化，同期的加速3个月中未知杂质未增大，所以初步排除供试品质量变化，考虑是否为污染导致。

 

3W：供试品什么时候被污染？通过回顾实验过程，从接近结果的步骤开始排查，灌注液相小瓶、过滤、稀释、移液、稀释剂、称量过程、研磨过程等……

 

9. 必要的假设试验：调查时，要把可能的原因列出来，然后逐项去证明和排除，找出根本原因。如怀疑为污染，假设试验采用逆向过程。即原液相小瓶，原溶液重新过滤、灌注，第一步重新稀释等，逐一排除所有污染的环节和可能性。

 

10. 可能的复测：找到明确原因后，如果为人为原因导致的无效OOS，一定要对相关人员（个例问题，针对发生OOS/OOT的岗位进行培训，共性问题需要针对发生OOS/OOT的部门人员）进行培训，培训完成后能进行复测（确保复测结果有效，根本原因已被纠正）

 

11. 调查报告中需要增加数据的，采用表格形式统计，参考表1

 

表1   123456长期（25±2℃，60±5％RH）

 

 

数据汇总完成后，要对数据进行分析。

 

如，从表1中可以看出，该批次产品含量在长期6个月内无明显变化趋势，有关物质中RRT约为0.77的未知杂质与总杂略有升高趋势，但仍低于标准规定。

 

4 原因

 

（根本原因或可能的原因）

 

调查出的原因与结论，一定要和发生的异常现象之间有明确对应联系。

 

以下为OOS/OOT常见原因汇总。

 

1、含量测定出现OOS/OOT常见的实验室原因：

 

 

2、有关物质测定出现OOS/OOT常见原因：

 

 

3、溶出度出现OOS/OOT常见原因：

 

 

5 风险评估

 

调查出原因后，需要同时考虑其他可能受影响的批次和产品，对这些批次和产品质量进行评估。

 

6 纠正预防措施

 

制定纠正预防措施时需要注意：

 

1、有针对性：一定要针对根本原因制定有针对性的措施，才能预防同样事件重复发生，减少重复劳动，提高工作效率。犹如医生治病，要针对病因，并非只是脚疼医脚，头疼医头。

 

2、有持久性：

 

2.1能加入SOP的一定加入SOP，不能靠人传人或者口头培训。

2.2操作性的SOP，一定要细化。防止不同人员理解不透彻，或导致误操作。

 

例如：

 

中药产品：可以增加提取溶剂加进去、提取完成等之后的颜色描述，萃取的时候是否容易发生乳化，如何预防乳化？乳化之后的有效处理办法等等

 

化药产品：使用的滤膜材质、厂家，弃去初滤液的体积、溶液制备至检验完成的时间、其他特殊条件等等。

 

3、一定要分享（培训等）：

 

3.1纠正预防措施一定要大声的、正确的告诉你的小伙伴（本组、本实验室、本公司），才能避免自己和他人犯同样的错误。

 

3.2培训不能仅针对发生错误人员，应该是全部人员，这样才能有效预防类似事情重复发生。

 

3.3纠正预防措施一定要认真制定，关系到你和你的小伙伴是否能减少无效的重复工作。

 

4、要有时限性：在调查报告中写清完成时间、责任人、交付物/支持文件。可参考下表：

 

 

参考文献:

 

FDA: Investigating Out-of-Specification (OOS) Test Results for Pharmaceutical Production