推进创新药同步研发、注册与审评，构建中国医药创新生态系统

——注册监管科学性及监管能力建设

 

Promoting Simultaneous R&D, Registration and Review of Innovative Drugs, Fostring Pharmaceutical Innovation System

-Scientificity of Registration Supervision and Construction of Supervision

Capacity

 

摘  要

Abstract

 

《推进创新药同步研发、注册与审评，构建中国医药创新生态系统——重要意义及总体建议》已综合阐述推动同步研发、注册与审评对构建医药创新生态系统的重要意义。本文聚焦注册监管的科学性，分别从监管政策、监管标准和程序、监管体系三方面进行梳理，关注重点领域并结合行业实操，直面现状及当前挑战，进而对未来进行展望。同时，以行业视角分析监管能力提升所需关注的监管队伍建设、审评审批部门协同、监管现代化实践的国际交流能力三方面内容，从注册监管层面全面助力我国融入创新药的全球同步研发体系。

 

The significance of promoting simultaneous R&D, registration and review for building a pharmaceutical innovation ecosystem has been comprehensively described in "Promoting Simultaneous R&D, Registration and Review of Innovative Drugs, building China’s Pharmaceutical Innovation Ecosystem". In this paper, the scientificity of registration supervision is mainly focused on by elaborating from three aspects of regulatory policies, regulatory standards and procedures, and regulatory systems, respectively. Meanwhile, by paying closely attention to the key areas in consideration of the industry practice, the current situation and challenges are faced, and then the future is viewed. In addition, three aspects including the construction of regulatory teams, inter-departmental coordination on review and approval, and international exchange capacity for practices on supervision modernization from the perspective of industry need to be concerned in this paper, in order to help China integrate into the global simultaneous R&D system of innovative drugs from the dimension of registration supervision in a comprehensive manner.

 

关键词

Key words

 

注册监管；遗传资源审批；药品上市许可持有人制度；ICH E17 ；审评流程；资料要求；加快通道；能力建设

 

registration supervision; Human Genetic Resource Administration of China (HGRAC) Approval; marketing authorization holder system; ICH E17; review process; requirements for dossiers; accelerated pathways; capacity building

 

一、注册监管科学性：现状和当前挑战

 

注册监管科学性的当前挑战主要体现在监管政策的科学性、监管标准和程序的科学性、监管体系的科学性三方面。

 

（一）监管政策的科学性

 

监管政策的科学性痛点体现在中国人类遗传资源管理办公室（以下简称遗传办）审批的科学性和透明度，以及药品上市许可持有人（MAH）制度的实际落地同制度设计的差距两方面。

 

1. 遗传办审批的科学性和透明度

 

我国临床研究需要严格遵循《药物临床试验质量管理规范》（GCP）的法规要求以及遗传办的平行监管。近几年，在遗传办强有力的监督管理和教育指导下，我国医药研发行业越发重视人类遗传资源的保护和合理利用，体现在整个行业内相关意识的提高和各企业内部流程以及系统的建立。考虑到不断推进的我国医药创新全球化进程和本土创新主体涉及外资的实际情况，遗传资源管理对于包括跨国药企和本土药企在内的创新主体有着广泛影响。近几年，科技部对人类遗传资源管理的要求和流程做了完善和优化，提升了批准和备案的一次性通过率，缩短了时限。但遗传办的人类遗传资源审批程序（我国独有）仍是我国临床研究启动阶段的主要限速步骤，特别对于早期临床试验，由于受试者招募时间短，可能会使我国错失全球Ⅰ期和Ⅱ期临床受试者招募窗口，中后期临床受试者招募窗口期也被大大缩短，进而无法实现全球同步研发和注册。

 

监管要求方面，在发达国家及地区和国际人用药品注册技术协调会（ICH）指南中，重视患者知情同意与标准流程的建立和落实，样本出境管控相对宽松，而我国对遗传资源监管的要求更为严格，特别是围绕样品出境环节的规定（图1）。另外，目前的监管对知识产权共享要求高且不明确，针对数据备份备案的管理范围及要求也不够清晰。在临床试验启动阶段，目前仍缺乏遗传办审批前置机制。监管执行方面，遗传办审批的科学性和透明度影响整体研发时间线。

 

 

遗传办审批当前面临的主要挑战包括以下几个方面。

 

管理流程：对比发达国家，人类遗传资源行政审批成为我国临床研究启动阶段的主要限速步骤。目前较为冗繁的审批流程使得我国难以匹配全球早期临床受试者招募窗口， 并对中后期全球临床研究的我国招募窗口造成挤压。

 

数据资料：目前遗传办针对数据备份备案的管理范围不清晰，要求繁琐且审核时间长。

 

样品出境：对于需要生物样本出口的研究审批严苛，批准延迟或不予批准影响我国参与全球同步研发，特别是在早期研究中，由于在研候选药物尚处在早期方法学探索阶段，方法转移的不确定因素相较于中后期临床试验更加复杂，对于检测结果的判断也会因为不同实验室之间的方法学偏差对患者治疗效果产生影响；同时，因为样品出境受到限制，企业不得不剔除一些探索性检测指标，这样将降低获得患者数据的全面性，影响我国加入全球早期临床试验以及降低我国患者数据的价值。

 

知识产权：目前对知识产权共享要求高且不明确，合作各方对知识产权分配理解不一，自由约定受到限制。

 

研究者发起的研究和真实世界研究：对于研究者发起的临床研究，其申办方应为中方单位研究机构，作为资金支持方的药企在研究中不承担任何角色，无权以任何方式影响研究结果或研究数据。但资金支持方可以合理获得研究数据，且应对这类数据进行合理的人类遗传资源管理。

 

2.MAH 制度的实际落地同制度设计的差距

 

MAH 制度下生产许可和上市许可实现分离，可更好地调动和发挥市场资源配置的主动性和灵活性，鼓励创新。在试点的基础上，随着《药品管理法》（2019年修订版）的发布实施，MAH 制度正式以法律的形式在我国建立。我国现行MAH 制度中对于MAH的资质要求、与生产的关系、与销售的关系，以及MAH 属于境外企业的情况作出明确要求。对比欧美日国家和地区的MAH 制度设计，我国的设计符合国情现状，在《药品管理法》的主体框架下，为长期全面释放制度红利提供了可能。现阶段MAH 制度的全面落地实施还存在一定挑战，主要体现在跨境MAH 在落实的行政路径上存在障碍、集团化公司下属机构的MAH 能力协同未充分调动，以及生产许可中对于分段、多场地、委托生产等规定不够清晰等方面。

 

（1）跨境MAH 在落实的行政路径上存在障碍

 

尽管《药品管理法》并未限制境内企业作为境外生产药品的MAH, 也没有限制境外企业作为境内生产药品的MAH, 两种存在跨境的情形（生产许可在国内，上市许可在国外；生产许可在国外，上市许可在国内）的实际落地路径仍未充分打通。

 

生产许可在国内，上市许可在国外：向多国供货的跨国药企，由于各国的法规框架限制，其集团公司总部不可能成为全球各上市国家的MAH, 也不可能在全球各个国家都设立生产场地。在上述情况下，对于境外企业，现阶段无法成为进口产品在我国的MAH，有些境外企业在我国境内拥有进口分包装企业，但当前进口分包装企业也不能成为我国境内的MAH。这在一定程度上使境外企业失去自主经营自产药品的权利，影响境外药企在我国的商业化决策，进而潜在影响我国患者的药品可及性。

 

生产许可在国外，上市许可在国内：对于国内企业而言，若想成为境内MAH，需要取得生产许可，其生产场地需要在境内，这样可能导致国内企业未充分实现生产的资源优化配置，影响我国企业的全球竞争力。随着我国制药行业的蓬勃发展，越来越多的国内企业已经或正在考虑在海外收购创新药品种和（或）公司，但由于跨境MAH 无法实现，即便收购了海外创新药品种，国内企业在我国也无法作为MAH, 从法律层面上无法拥有被收购产品的上市许可。国内企业不得不作为MAH 的代理人间接地“服务”于本该自身拥有上市许可的产品；或者通过被收购产品转移至国内生产来成为我国的MAH, 而海外产品转移至国内生产的要求和程序比较复杂，可能大大延误创新药在国内上市的时间，甚至可能受限于某些因素而无法实现生产转移，最终影响我国患者的药品可及性[1]。

 

（2）集团化公司下属机构的MAH 能力协同未充分调动

 

《药品管理法》中明确规定，在我国上市产品的MAH 需要具备“三大能力”：质量管理能力、风险防控能力和责任赔偿能力。随着《药品管理法》配套文件的发布实施，企业受限于生产许可、经营许可等监管制度的限制，无法实现“一个企业主体完全具备MAH 所有能力和责任要求”。跨国集团公司进口到我国的药品可能由其集团公司内不同海外公司作为相应药品境外MAH，而一个境内的法人实体也可能是多个进口药品的境内代理人。为了保证产品全生命周期的管理，集团公司层面已建立相应专业化部门提供共享服务，但各法人实体相应操作遵循同一集团质量体系，由各MAH 承担主体责任。

 

目前我国已经在药物警戒领域实践了集团化管理模式。在国家药品监督管理局（NMPA）2021 年5 月发布的《药物警戒质量管理规范》中提到，“集团内各持有人之间以及总部和各持有人之间可签订药物警戒委托协议，也可书面约定相应职责与工作机制，相应法律责任由持有人承担”。期待MAH 制度下的集团化管理模式能够早日实现。

 

（3）生产许可中对于分段、多场地、委托生产等规定不够清晰

 

分段生产、多场地生产和委托生产，对于生产资源的高效配置至关重要，目前监管体系中仍有改进空间。以生物制品为例，首先，境内生产和境外生产的分段要求有差异。我国境内生产的生物制品要求生物制品原料药和制剂在境内同一场地生产；而与之相比较，生物制品原料药和制剂如果都在国外生产，可以在不同国家不同生产场地分段进行。其次，多场地生产和委托生产的监管策略有待明确。我国目前监管要求下，尽管没有明确的法规限制，但是境内外生产的生物制品一般一个工序只能有一个生产场地；境内生物制品的委托生产，在实施层面的步骤路径尚不清晰；生物制品原料药是否可以和化学药品原料药一样通过原辅包与制剂关联审评也尚不清晰。

 

（二）监管标准和程序的科学性

 

1. ICH E17 全面落地实施仍有待推进

 

在药物研发全球化的时代，开展一个全球性的药物研发项目更具挑战性：来自不同国家和地区的同一个多区域临床试验（MRCT）的数据通常会递交给多个监管机构，不同国家和地区开始接受多区域临床试验的数据作为支持药物批准上市的主要证据，通过制定并实施ICH 系列指南，统一监管观点，为同步研发创造条件。

 

我国同步递交的比例仍然有较大提升空间，我国临床试验的启动时间是限制我国加入全球同步研发的主要因素之一， 考虑到我国整体试验招募时间较短， 在全球竞争入组的体系下我国入组数量的要求从全球试验计划与执行角度上存在难度。为了鼓励同步研发， 行业迫切地呼吁我国监管体系与国际体系更为充分地接轨。

 

目前影响跨国药企将我国纳入创新药全球研发的主要实际操作挑战有以下两点。

 

①我国临床启动速度和全球相比较慢，以及对我国患者占比的要求，导致如果我国加入全球研究，可能会延长全球研发时限。从而，跨国药企在制定全球研发策略时，不优先考虑将我国纳入全球同步研发。

 

②对于一些已经进入全球中后期的在研药物，药品监管部门要求我国单独进行Ⅰ期研究，并且可能要求Ⅰ期研究需要在Ⅲ期之前，使我国进一步失去加入全球关键Ⅲ期临床的同步研究机会。

 

NMPA 要求国际多中心药物临床试验数据用于支持在我国的药品注册申请时，我国受试者样本量需足够用于评价和推论该试验药物在我国患者中的安全性和有效性，满足统计学以及相关法规要求。在临床研究落地执行中，这一要求也常常反映在对我国受试者入组要求上，我国需要进一步落实ICH E17 多地区临床试验指导原则的要求，基于综合多方因素的分析，对我国受试者的入组要求作出科学安排。

 

2. 审评程序尚需进一步完善以支持同步研发

 

目前影响企业将我国纳入创新药全球研发的审评流程相关问题主要有以下四点。

 

①注册检验方面我国不同于其他ICH 国家的流程要求，在实践中由于样品问题、方法验证、《中国药典》的执行问题、原料中的有关物质要求在制剂中检验以及标准复核的程序和流程问题， 影响上市许可的整体时限。虽然新修订的《药品注册管理办法》允许药品注册检验前置， 但申请人完成支持药品上市的药学相关研究， 确定质量标准， 并完成商业规模生产工艺验证后， 才可以部门提出药品注册检验， 会影响注册检验前置的实操性。

 

②对参加临床试验研究机构的现场核查中， 会提出超出现场核查范围的问题并要求立即回复， 影响了核查的进度， 有必要结合科学性和实际操作性考量进一步明确现场核查的范围和要求。

 

③对临床试验通知书中国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）提出的建议和要求，尚无沟通交流的反馈流程。

 

④临床试验暂停的重启流程，需要重新提交补充申请，造成我国同步进行研究的滞后。

 

3. 注册资料要求需要进一步优化，ICH 指南需要进一步落地

 

我国额外要求的技术资料及证明性文件准备时间长，要求复杂，与国际惯例不统一，制约了临床试验申请及上市注册申请的速度，包括三方面。

 

（1）临床试验申请

 

模块一（地区性行政管理资料）中行政文件和药品信息相关资料要求多。

 

模块二（研究内容概要和综述）的资料在临床试验申请阶段需要为我国单独准备。

 

批生产记录在临床试验申请阶段的递交要求有待商榷。

 

（2）临床研究期间

 

研发期间安全性更新报告（DSUR）的资料要求，我国区域性资料要求多。

 

（3）上市注册申请

 

药学资料（M1 与M3） 中的区域性资料递交要求有待商榷，如制造检验规程。

 

此外，对ICH 指南的遵循性有待进一步加强，特别是Q（ 质量）系列的执行，《中国药典》与ICH 要求有待进一步协调。

 

4. 支持创新的4 条注册加快通道尚需细则支撑

 

《药品管理法》和《药品注册管理办法》中明确， 建立药品加快上市注册制度， 支持以临床价值为导向的药物创新。目前， 我国已建立突破性治疗药物、附条件批准、优先审评审批、特别审批4 种加快通道（ 图2）， 监管和业界在实践中都积累相应经验的同时也发现了改善空间。

 

 

以突破性治疗药物为例，申请该加快路径的药物，应是“用于防治严重危及生命或者严重影响生存质量的疾病，且尚无有效防治手段或者与现有治疗手段相比有足够证据表明具有明显临床优势的创新药或者改良型新药等”，一旦获得突破性治疗药物的认证，对于该药物的开发具有极大的助力，包括整个审评阶段从监管部门获得的全面技术支持与指导、审评时限的明显缩短、上市阶段顺利纳入优先审评审批等。但由于突破性治疗药物的认证时间限制比较严格，必须在临床试验期间（通常是不晚于III 期临床试验开展前），这可能会导致一些符合上述适用范围但已经进入III 期临床的药物错过突破性治疗药物的认证时间窗口，可能因其不满足优先审评审批程序所规定的“临床急需的短缺药品、防治重大传染病和罕见病等疾病的创新药和改良型新药；符合儿童生理特征的儿童用药品新品种、剂型和规格；疾病预防、控制急需的疫苗和创新疫苗”的申请范围，从而无法进入任何一条加速通道。近期有的药物在申请突破性治疗药物程序认证时，被要求提供我国患者临床数据，应科学考量全球临床数据的支持是否足够。另外，若一种新药在提交突破性治疗药物程序认证申请后，在某个国家获批，那么已经提交的突破性治疗药物程序认证申请就会遭到拒绝，这种情况的合理性值得商榷。

 

针对优先审评审批程序，需要注意的是，优先审评审批的认证申请需在提出上市许可申请前的沟通交流中提出，确认后方可在上市许可申请时申请加入优先审评审批路径，享受后续的政策福利。现阶段，优先审评审批的沟通交流已成为上市许可申请（经优先审评审批路径）递交最关键的限速因素，稀释了优先审评审批时间上加速的政策支持优惠。

 

与此同时，也应注意到无论是哪种加快路径，其滚动提交流程细则都暂不明确。滚动提交每次都需要单独申请，会出现每次批准要求不一致的情况；在药品上市申请前会议上和申请人讨论达成的允许滚动提交材料的共识，审评人员的记录尺度不一，有些会写明达成共识的材料要求，有些则写的不明确，影响申请人的材料递交；受理部门未能和审评部门达到协调统一，如具体递交流程、递交材料没有统一的要求。

 

需要肯定的是，近几年来我国监管审评政策的推出是“时空压缩”的，这在很大程度上激励和促进了创新药物的研发。但同时提醒我们，需更充分关注国外监管机构当时对于每个路径设计的考虑。举例来讲，如美国食品药品监督管理局（FDA）各个阶段包括：末端加速（优先审评）；进入临床试验阶段的加速，串联变并联，滚动提交，每步更紧密；基于对疾病机制的理解（生物标志物的分类），认可中间、替代终点，支持临床试验的创新设计。由于不同的国情和发展阶段，我国建立的4 条加速审批路径，虽无法照搬美国的经验，但我们仍需认识到，由于审评资源有限，在以临床价值为导向的审评程序优化中，4 条加快通道的审评审批路径相关细则尚不明确，政策红利仍有很大的释放空间。

 

（三）监管体系的科学性

 

随着药品监管改革的不断深化和创新、质量和效率的不断提高，需要更加完善的药品监管体系和强大的监管能力来支撑医药行业的快速健康发展，更好地满足患者的需求。2021 年4 月，国务院发布《关于全面加强药品监管能力建设的实施意见》，要求遵循“以人为本、生命第一”的原则，深化审评审批制度改革，持续推进监管创新，加强监管队伍建设，按照高质量发展要求，加快建立健全科学、高效、权威的药品监管体系。包括完善法律法规体系，贯彻落实《药品管理法》《疫苗管理法》及配套法规指南和标准的出台，完善检查和执法体系、应急管理体系，推进全生命周期数字化管理。对标国际通行规则，深入参与国际监管协调机制，积极参与国际规则制定，提升监管国际化水平。进一步提升药品监管工作科学化、法治化、国际化、现代化水平，推动我国从制药大国向制药强国跨越，更好地满足人民群众对药品安全的需求[2]。

 

近年来，NMPA 持续推进审评审批制度改革，过往改革成果和行之有效的做法落实在法律文件中，为公众健康提供了更有力的法治保障。2020 年颁布了新修订的《药品注册管理办法》及一系列配套规范性文件，一个基于科学的、透明的、合理管控风险的、可预测的监管体系正在逐步建立，对于激发医药创新能力有着积极的作用，同时提供了强有力的法律支撑。

 

1. 继续促进基于风险的监管理念转变

 

过去五年，我国药品监管模式从仿制药的审评审批模式逐渐转变到创新药管理模式，在陆续推出的法律法规框架中，体现出鼓励创新以及仿创平衡的改革目标。当前，药品改革逐步进入深水区，在细化的监管行动中，基于风险的监管理念尚在转变中，人员能力需不断提升，还需各级监管机构的共同努力。对于风险与获益的权衡和评估，尚需积累相关经验，为充分释放改革的政策红利奠定基础。

 

2. 不断完善科学、灵活、透明、可预见的制度建设

 

立足长远，放眼全局，药品监管体系高质量可持续发展已成为当前全面深化改革进程中更加长远的战略目标。对此，我们需要以更加科学的机制，高效统筹管理政策起草、审核、公布、征询、修订机制等多个环节。

 

保证监管文件出台的科学性：行业在日常工作中也经常面临监管文件意见征询时间不充分、没有过渡期或过渡期不足够的情况，这对行业积极调整实操以应对新的监管规则（法规及指南等）带来较大挑战，建立合理的监管文件出台的意见征询机制，也将在很大程度上提升整个监管体系的可预测性。经过上述多机制的建立和完善，最终目标是为监管体系的高质量和可持续发展提供科学合理的制度保障。

 

完善政策法规修订的灵活性：需要建立常态化动态修订机制，如2020 年出台的《药品注册管理办法》同前一版法规的出台时间间隔长达13 年，一些技术指导原则颁布还有待再修订。

 

提高审评审批监管的透明度：目前在药品审评审批各环节的沟通流程、方式和信息透明度均有待提升，如临床试验申请前的沟通交流会议已成为整个注册申请的限速步骤之一，监管部门与申请人的信息沟通存在不充分、不及时的情况，现有信息交流方式有待进一步优化，以此完善监管机构同申请人之间的沟通机制。

 

确保政策法规制定的可预见性：建议监管机构向社会公布政策法规和指南制定的计划。改革的步伐很快，需要大量的法规和文件来落实改革的各项措施，集中出台大批法规和指导原则，各级监管部门和企业都需要时间消化吸收，才能较好地执行。

 

3. 确保创新的有序可持续发展

 

当前我国医药创新仍处于加速发展阶段。随着鼓励创新的政策出台，有些领域出现了大量无明显差异的产品“一窝蜂”式的开发情况，同质化现象严重。这不但占用了宝贵的临床资源，而且限制了临床研发能力的提升。创新需要更为艰辛的努力，医药创新要以患者获益为使命，以临床价值为导向，通过人类的共同努力来解决这些未满足的医疗需求。医药创新需要更为清晰的规则来引导创新者有序发展，为了人类的健康，急迫地需要能够促进创新的长期保障政策来引导当前的研发行为，例如以临床价值为导向的技术要求，让这些制度来助力药物研发创新。

 

二、注册监管科学性：未来展望

 

未来需要进一步优化注册监管流程和要求，并确保执行的高质量和高效率，提升监管时限的可预期性，从而促进研发、注册和审评的全球同步。

 

（一）监管政策的科学性

 

1. 提高遗传资源申请要求的合理性并优化流程效率

 

人类遗传资源行政审批流程和要求的优化有助于进一步推动我国加入全球同步研发，建议建立完善的、基于科学的、合理管控风险的人类遗传资源管理体系，建立有效的多方（跨部委、产业）沟通与对话机制，提高监管政策的透明度和审批时限的可预测性，针对性出台《人类遗传资源管理条例》实施细则，具体建议如下。

 

管理流程：为了加速推进我国医药研发的进程，尽早实现我国与全球同步研发、注册与审评的目标，遗传办需要推行“放管服”的管理模式，简化现有的流程制度，使得各企业在贯彻落实人类遗传资源管理法规要求下，能够更快速地将创新药品带给我国乃至全球患者。

 

数据资料：考虑到临床研究中数据采集的多样性，遗传办可以界定并落实不同风险级别数据的分层管理，对于一些不涉及我国患者基因或基因组的信息，可以降低其风险管理级别，简化数据备份备案的要求，增强数据管理的可操作性，体现高效便民的政务管理原则。

 

样品出境：为了鼓励并促进我国能更多地参与全球早期临床研究中，在全球新药研发领域中获取完整、同等的我国患者诊疗数据和经验，遗传办需要考虑其他国家对于样品出境的管理方式，可以适当放宽在我国进行早期临床研究的样品出境审批要求，以体现我国对于人类遗传资源的先进以及现代化的治理能力。

 

知识产权：在全面促进国家安全管理及资源合理利用的前提下，在我国现有的法律法规的要求内，遗传办可以让合作双方遵循公平公正的原则，自行平等协商并明确其知识产权分配及数据所有权等合同条款。

 

研究者发起的研究和真实世界研究：对于研究者发起的研究和真实世界研究，应考虑在研究过程中企业获取数据类型的不同风险等级，进行分层管理。

 

2.建立灵活的MAH制度，全面释放MAH 制度的红利

 

充分打通MAH 跨境情形下的落地路径（生产许可在国内，上市许可在国外；生产许可在国外，上市许可在国内）；保证集团化公司下属机构的MAH 能力的充分协同（如药物警戒）；明晰生产许可中对于分段、多场地、委托生产等的规定。

 

以疫苗为例，传统的疫苗生产模式是MAH 要承担从疫苗研发到厂房建设、工艺验证、疫苗上市注册到后续的生产与质量管理，持续改进工艺与质量等所有的工作。我国生产的新冠病毒疫苗已经开始使用合同研发生产模式，即MAH 把部分或者全部的生产委托给疫苗的合同研发生产机构（CDMO），以有效扩大产能。新冠肺炎疫情暴发后，我国疫苗企业已经与多国开展了全过程的合作。有序可控地利用合同研发生产模式，可以快速提升疫苗产能，有利于提升国内疫苗生产与质量管理水平，促进国内疫苗研发和生产与国际接轨；有利于提升国内和国际供给严重不足的疫苗品种产能，全球范围内造福更多的民众。国际上，疫苗CDMO 为国外紧急批准的新冠病毒疫苗提供了超过一半的产能，为这次全球疫情防控作出了非常重要的贡献。

 

未来，我国企业要做大做强，需要拓展海外市场，布局产品管线，打造涵盖全国甚至全球的供应链，由此可能会有以下布局的需求：①建立境内外的研发中心。②建立境内外的单个或多个生产场地，进行分阶段生产，或同一工序多个生产场地相互备份，或者进行委托生产。③通过海外收并购等方式扩充产品线和生产线。④生产研发在境外，境内企业作为MAH, 负责产品在我国境内上市销售和药品全生命周期的管理。⑤境内企业作为MAH, 负责产品在境外上市销售和药品全生命周期的管理（生产和研发所在地可能在境内，也可能在境外）[1]。

 

集团化管理模式可以通过统一的质量管理体系和共享的专业服务来履行MAH 的职责。可以考虑借鉴海外跨国药企成熟的集团化公司全球统一质量管理体系模式，在生产和经营业务中落实境内外MAH 主体责任和境内代理人连带责任。在集团化管理模式和组织结构下，为了资源的合理利用，提供更专业化的管理，以集团为管理中心，下设相关共享职能部门，为集团内各MAH、境外MAH、境内代理人、生产企业、合同生产机构（CMO）提供专业化职能管理。MAH 履行上市放行，可授权同一集团内质量部门承担上市放行，其仍承担相应责任。

 

随着医药行业向集团化、全球化发展，无论是境内企业还是境外企业，都将面临全球资源配置、全球市场供应、惠泽全球患者的机遇和挑战。在监管方面，应加快境外检查员队伍建设和能力提升，在跨境MAH 实施的同时，保证监管到位。这既是我国医药产业长远发展的必然趋势，也是境内外企业向我国患者稳定供应药品的需要。因此，我国需要在MAH 制度实施过程中，在法律允许的范围内，考虑增加灵活性，解决潜在挑战，释放制度优越性。

 

（二）监管标准和程序的科学性

 

1. 提升科学决策的理念，促进ICH E17 等的进一步落地实施

 

在ICH 的系列指南中，ICHE5 推荐一个用于评估种族因素（包括人群中与遗传和生理等内因，以及文化和环境等外因）对药物疗效影响的框架，即某一特定剂量和给药方案对该药安全性和有效性的影响，从而帮助药品在ICH 地区注册，为监管和研发策略提供指导，尽可能减少重复临床研究，尽快为患者提供药物使其获益的同时，又对种族因素的影响进行了充分地评估。ICHE17 则用于阐述研发计划以及确证性多区域临床试验计划和设计特有的问题，旨在说明多区域临床试验计划与设计的一般原则，目的是提高多区域临床试验在全球监管递交中的可接受度。

 

为此，建议对于全球已经在研的药物，需整体考虑早期研究与种族敏感性分析，同时参考其他地区临床试验产生的证据，豁免或补充在我国的早期研究。此外，建议基于ICH E17 指导原则，支持合理的人群汇集策略，确立以东亚人群作为主要研究人群的区域一致性评价，以及合理的我国患者人数。并且，在某些由于客观原因导致我国无法在全球入组期完成药品监管机构要求的我国患者人数的项目中，可以考虑允许申请人使用延展策略（即我国在全球入组期结束后继续招募患者至所要求的人数），在当前的全球III 期试验中完成我国入组。

 

2. 继续深化改革，优化审评审批流程

 

当前药品审评审批改革进入深水区，对于监管流程的优化需要更为细致精准。建议对沟通交流进一步优化。

 

· 对临床试验通知书中CDE注明的建议部分，建议给申请人更为充分的沟通渠道，确保申请人可以充分地理解并能执行这些监管建议。对于某些暂停的临床试验，优化其重启流程，不需要通过补充申请的途径，改善并提高我国同步研究的效率。

 

· 基于科学以及ICH 相关指南的要求，优化注册检验流程及技术要求，与国际接轨；优化核查流程及技术要求，结合科学性和实际操作性，明确现场核查的范围和要求，使得我国监管程序更为科学、透明、可预测。

 

3. 提高审批资料要求的合理性，进一步与国际接轨

 

我国额外要求的技术资料及证明性文件准备时间长，要求复杂，药品质量检查的样本批次要求高，与国际惯例不统一，大大制约了临床试验申请及上市申请的速度。由此建议，优化模块一中行政文件和药品信息相关资料，避免过多重复性的资料；在临床阶段，免除模块二的资料，提升我国临床申请的效率。在药物研发期间安全性更新报告的资料要求方面，减少我国区域性资料。对于药学资料（M1 与M3）中的区域性资料，如制造检验规程以及批生产记录等的递交目的与意义值得商榷。另外，进一步明确某些资料要求和递交规则，避免受理成为限速步骤。

 

4. 充分利用4 个加快通道，鼓励以临床价值为导向的新药研发

 

我国实施的加快通道对加快药品研发和上市意义重大，因执行时间较短，可能在实际应用过程中会存在一定程度的问题，相信政策在逐步完善过程中，这是一个必经的阶段。

 

现阶段，监管方和行业需共同努力解决既“好”又“快”的双重问题。“好”是指应当更加关注临床价值，满足临床需求，解决从无到有、从有到优，能够经历时间的考验。“快”是指加快上市速度、缩短研发时间、减少审评耗时等；进一步完善加快审评审批制度，如动态调整适用范围以更好适应临床需求的发展和变化；尽快出台4 个加速通道滚动提交的细则文件，明确滚动提交的批准流程、允许滚动提交材料的内容和格式要求；审评部门与受理部门确认滚动提交材料的受理流程。

 

对于获得突破性疗法认定的产品，美国FDA 提供了针对性的政策和较大的资源倾斜，要求有经验的监管人员和企业根据需要进行频繁有效的沟通交流。我国后续在完善相关细则的过程中，也可考虑建立这样的机制，以保证高效地实现CDE 对加入该通道的药物审评过程的支持，鼓励以临床价值为导向的新药研发。

 

目前申请优先审评审批的资格需在提出新药上市申请（NDA）前的Pre-NDA 沟通交流中申请，申请人需等待Pre-NDA 会议的会议纪要来得到确认。这影响了NDA 的递交，稀释了优先审评审批时间上加速的政策支持优惠。建议对于同步研发项目，申请人可以提前进行优先审评审批的资格确认，不必等到Pre-NDA 沟通交流时才提出，将时间管理尽可能地并联起来，凸显我国鼓励创新的监管战略。

 

（三）监管体系的科学性

 

1. 基于风险的监管理念转变和管理能力提升

 

建议参考国际监管能力提升的经验教训，逐步完成基于风险的监管理念转变及相应的管理能力的提升，优化管理效能。继续坚持改革开放方针，深度参与全球药品监管双边和多边合作机制，积极参加国际规范和标准的研究制定，开展药品审评审批专项合作交流，稳步推进ICH 技术指南的实施和转化，促进监管信赖和互认。

 

大力推进药品监管科学研究，深化与高等院校、国家、地方等研究机构的合作与协同，加快研究成果的转化和新工具、新方法和新标准在创新药审评审批工作中的应用。

 

2. 完善科学的、透明的、可预见的监管体系

 

建议进一步统筹管理立法计划，加强对法规标准统筹管理。在规范指南编纂机制的基础上，健全定期回顾机制，完善法规、规章和行政规范性文件的制定和管理工作，提高立法工作的透明度，定期向公众披露法规指南制修订的内容和时间表，促进与行业的交流和互动。

 

推动建立高效顺畅的审评审批管理流程和决策路径。建立有效的沟通交流机制、及时的诉求反馈机制、公平的争议解决机制、定期的意见征集机制。制定实施《药品审评质量管理规范》（GRP），保证工作质量，提高审批效率。

 

3. 引导创新的有序发展

 

积极倡导以患者为核心，引导开展以临床需求为核心的理念、以临床价值为导向的药物研发。这些制度的建立和落实，将促进良好的创新生态秩序的建立。随着创新生态系统的不断完善，将会鼓励更多的新药早期研发在我国开展，我国更好地融入全球创新体系，使我国成为全球医药创新研发高地。“引进来”，实现新药的全球同步研发和注册，将国际市场上的创新药尽早引进我国，惠及我国患者；“走出去”，通过国际合作，把我国创新成果输出去，使我国创新产品惠及全球患者。

 

三、监管能力建设：现状与未来展望

 

（一）监管能力提升

 

强大的监管能力是支撑医药行业快速健康发展的基础。《关于全面加强药品监管能力建设的实施意见》要求加强监管队伍建设。一方面要加强监管部门的协调，包括跨地区、跨层级的药品监管。另一方面要加强技术能力的提升，包括审查、检验、标准管理以及总体监管能力，加快推进监管新工具、新标准、新方法研究和应用。完善和加强国家药品监督培训基地建设，构建研究、培训、实践相结合的教育培训体系，提高核心监管人才的数量和质量，缩小不同地区监管能力的差距。

 

在推进药品全球同步研发、注册和审评的进程中，当前监管层面的关键问题是：审评人员能力培养和人才梯队建设与我国创新药快速发展和临床治疗需求不相适应，可能会成为新的瓶颈性问题。审评审批工作的高效开展对监管队伍建设（包括人员规模和专业能力）、审评审批部门协同、监管现代化实践的国际交流能力等多个方面提出更高要求，需通过出台相关政策，确保人才引进规划、人力资源开发计划、专业人员（审评员、检查员）继续教育培训计划等落地实施。

 

1. 监管队伍建设

 

（1）监管人员规模

 

尽管CDE 的人员数量近五年有了较大幅度增长，但随着一些资深审评员的退休、调动、辞职等因素影响，高水平的审评人员十分稀缺，目前仍不能充分满足不断增长的申请需求，尤其生物制品审评专家、临床审评专家供不应求；审评工作之外的行政工作（如协调质量管理处和合规处、起草注册证等），也在一定程度上提升了对工作量的要求，加剧了审评员的缺口。

 

按照美国审评队伍全时工作量来测算（图3），我国药品监管实际需要审评人员规模在3000人左右，但实际仅有约700 人。因此必须大力加强人力资源配置，合理划分国家、国家区域分中心以及省级药品监管部门之间的事权，加快高端人才引进，切实实施激励人才、留住人才、鼓励人才成长政策，不断提升审评能力和水平，提高审评质量和效率。另外，目前药品监管人员引进方面受到编制的制约，应探索更加灵活的人才流动机制，在控制好潜在利益冲突的前提下，参考其他国家经验，允许监管体系和医药行业的人才互通。

 

 

未来需要进一步优化临床研究执行流程，提高临床研究能力，并通过完善临床研究激励机制和资源投入等为强化临床研究构筑体系保障。

 

审评审批制度的改革，大大加快了新药注册和审批的速度，随着新药申报和上市数量的增加，相应的检验、核查、补充申请、药物警戒和上市后监管的工作都会增加。监管人员不仅仅是CDE 审评审批新药的人员，还包括NMPA 和省级药品监管部门的监管人员、核查中心的核查人员、检验中心的检验人员、药物警戒的监管人员，以及与其相匹配的项目管理、质量、合规及行政管理人员等，需要全面梳理新药临床试验申请（IND）和NDA，以及新药上市后全生命周期管理中的补充申请、药物警戒、上市监管所需要配备的人员需求，通过仔细和精准的计算，对需要增加或调配监管人员进行统一的规划和分配。

 

（2）监管专业能力

 

随着行业的飞速发展，审评机构人员队伍原有知识体系无法覆盖新的科学机制和先进技术突破，就会存在中美双报的企业，选择在美国先申报，再进行我国申报的情况。对于新技术，尽管监管机构陆续出台指导原则，但需要更深理解技术才能更好地管控风险。审评部门应当通过开展双边或多边的国际合作，积极探索联合审评路径，充分利用国际审评资源，借鉴国际先进经验，共享监管科学成果，努力缩短新药上市与制药发达国家和地区相比的延迟期，满足患者未被满足的临床治疗需求。

 

发达国家和地区的药品审评审批部门发展阶段较为成熟，在相关子部门的设置上也更加专业化与细致化。以FDA 为例（图4），下设包括药品审评与研究中心、生物制品审评与研究中心、监管事务办公室等12 个子部门，各展所长、合作协同。其中与药品审评审批最相关的药品审评与研究中心下设包括新药办公室、仿制药办公室、药品质量办公室等12 个部门。新药办公室又进一步按照疾病领域与职能细化出11个办公室与办公室下28 个部门。

 

 

（3）监管队伍的可持续发展

 

必须认识到监管队伍人员能力培养是一个长期渐进的过程，需要相应的制度保障，并提供职业上升通道和系统性能力进阶平台。在监管队伍的持续建设过程中，对于监管队伍的培训力度亟需加强，以提升监管审评团队疾病领域的专业性。目前存在部分审评员缺乏足够培训直接上岗的情况，对整体提升监管能力及长期监管队伍建设造成影响。从整体来看，审评员供不应求，需更高力度的培训保证高质量审评员的人才供给。

 

目前，我国药品监管相关工作中的惩罚机制设置较为严格，使得相关人员在监管工作中有一定从严执行标准的倾向，未能在秉持监管审评科学性的同时充分兼顾合理的灵活度。审评员的待遇也存在优化空间，优化提升审评员待遇有利于减少审评队伍的人员流失。除此之外，目前我国存在监管人才来源背景较单一情况，可推动提高监管部门与学术界及申办方的多向人才流动，更大程度上丰富监管人才来源。

 

2. 审评审批部门协同

 

2021 年8 月，中共中央、国务院印发《法治政府建设实施纲要（2021-2025 年）》，明确指出健全政府机构职能体系，推进政府机构职能优化协同高效。新药研发、注册和审评上市的全过程中涉及包括科技部、知识产权局、卫生健康委、医保局、海关在内的多个政府部门参与管理，临床试验中还涉及大量的临床试验机构、伦理委员会、药物临床试验机构办公室等，需要各方统一协调和科学管理。目前缺乏对全球同步研发和注册全链条的通盘考虑，各部委间衔接不顺畅，程序和要求设立不协调统一。加入全球同步研发，特别是早期临床试验，患者招募时间窗口很短，常常会因为技术要求及程序设置的不科学或不协调，而错失加入早期全球临床试验的机会，进而影响我国参与全球同步研发。

 

NMPA 是新药审评审批的主要监管部门，NMPA 及其直属单位，以及各省级药品监管部门都会参与不同环节的监管工作。在现有政府组织机构设置下，跨部门之间的沟通、中央与地方的协调联动、信息传递的透明度、责权的分配都尚待优化，效率提升潜力仍未完全释放。目前存在各部门审评过程中沟通不充分，分别提供反馈意见，甚至反馈意见不一致的情况，需要提高各部门之间的协同与合作，提供给申办方综合一致的反馈意见。项目管理员的专业能力也有待提升，以确保充分理解申请人的问题和准确反馈审评员的回复。

 

建议各部委积极形成对新药全球同步研发和注册上市比较一致的理解和认知，尽快落实监管事权划分，加强跨区域、跨层级药品监管协同指导。可由药品监管部门牵头，跨部委合作简化和统一流程，尽量降低企业满足不同部委程序和要求的成本。促进例如跨部门和机构的联席工作机制等，来提升监管效率，获得政府监管资源的高效协同。

 

3. 监管现代化实践的国际交流能力

 

FDA—直致力于革新监管理念和监管机制，开创了一系列加速新药审批的机制，包括快速评审通道、优先评审权、突破性认证等，以优化药物审批流程、鼓励创新研究。过去三年，FDA 又陆续推出新举措，旨在进一步推动新药审批的全球化进程和评审效率（如促进跨地区监管机构合作的Orbis 计划，以及对肿瘤创新药的实时审评等），对于我国医药创新的深化改革有着重要借鉴意义。我国监管机构可以通过同欧美监管机构的直接交流，更好地了解审评政策背后的原因和考量，确保执行中的因地制宜，进而实现审评审批的国际化。

 

Orbis 计划：通过各国监管机构间的沟通与信息共享，促进新药跨地区同步上市。在新药研发全球化的趋势下，多中心临床试验在临床研究与多地注册上市越来越普遍。然而由于各国药物审批政策、流程不尽相同，新药全球同步上市还难以实现，不同地区之间的上市时间往往有1 年以上的差距。为了加速药物审批同步化，推动创新药在全球范围内的可及度，FDA 于2019 年5 月推出Orbis 计划，旨在搭建各国监管机构的沟通渠道，促成新药跨地区共同申请和审批。Orbis 计划的评审对象通常为具有高影响力和临床价值的药物。在申请方选择申报国家后，由FDA 作为协调方组织各国监管机构举行定期会议，共同讨论评审过程中的流程、共享申请信息等。每个国家在评审中依然保持决策的独立，但可以通过信息共享把控信息来源，提高评审质量和效率。在Orbis 计划推出的1 年内，已接受60 项申请，批准了38 项上市申请。FDA与其他国家的资料提交和上市批准时间差分别为0.6 个月和1.1 个月，大大加速了新药的全球同步化。目前已有美国、澳大利亚、加拿大、巴西、新加坡、瑞士和英国7 国的监管机构加入合作。

 

肿瘤创新药的实时审评：通过提前审查关键数据与早期沟通，加速药物审批。新药审批往往耗时漫长，即便在快速评审通道下，也需6~10 个月的时间。为进一步提升新药审批速度，FDA 于2018年提出实时审评机制，通过提前审批临床试验中的关键数据，及早与申报方就数据质量、数据分析等问题达成沟通，在不影响评审质量的前提下，实现新药审批的加速。实时审评的药物通常为具有简明试验设计、易于分析的试验终点，对现有疗法有显著提高的创新型药物。申报方可在数据锁定0~3 周内提出实时审评申请，经FDA 同意后，可在4~6 周与FDA 进行第一次会议沟通，讨论评审时间线等细节，并于第9周提交关键试验数据作为初期材料。FDA 于第16 周左右举行第二次会议，就初期材料中的问题于申报企业进行沟通和补充材料征询。申报方于第20 周将完整材料正式提交。相对于传统审批流程，实时审评时FDA 能够在第一时间审批部分核心数据，并在企业正式材料提交前给予反馈意见，大大加速了正式审批后的速度。瑞博西利作为第一款通过实时审评获得上市的药物，其正式材料提交到获批仅用时3 周，相对于传统审批大幅提前。

 

（二）数字化管理和平台建设

 

推进全生命周期数字化管理，提升“互联网+ 药品监管”应用服务水平，被写入了《关于全面加强药品监管能力建设的实施意见》。建立健全药品注册电子通用技术文档系统和医疗器械注册电子申报信息化系统，推进审评审批和证照管理数字化、网络化，推进网络监测系统建设。加强药品、医疗器械和化妆品监管大数据应用，提升从实验室到终端用户全生命周期数据汇集、关联融通、风险研判、信息共享等能力。强化药品、医疗器械和化妆品品种档案建设与应用，加强政府部门和行业组织、企业、第三方平台等有关数据开发利用，研究探索基于大数据的关键共性技术与应用，推进监管和产业数字化升级。

 

引用本文

 

中国医药创新促进会，中国外商投资企业协会药品研制和开发行业委员会.推进创新药同步研发、注册与审评，构建中国医药创新生态系统——注册监管科学性及监管能力建设[J].中国食品药品监管.2022.08（223）：14-29.