内容提要：美国FDA医疗器械审查标准转化是国内医疗器械注册技术审查指导原则的重要编制方式。文章以《类风湿因子检测试剂注册技术审查指导原则》为例介绍美国FDA医疗器械审查标准转化工作和转化成果情况，建议我国开展美国FDA医疗器械审查标准转化基于国内产品和监管实际情况，建立转化工作的指导和规范性文件，完善转化成果的修订和完善机制。

关 键 词：体外诊断器械 转化 指导原则

      医疗器械技术审查指导原则的编制工作由国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心组织开展，目前已建立了包括约500 项指导原则的文本库，以供开放下载和使用[1]。文本库内容包含有源医疗器械、无源医疗器械、体外诊断试剂类医疗器械技术审查指导原则和通用指导原则。其中有相当比例的指导原则编制工作是以美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）医疗器械审查标准转化的方式进行的，如《家用体外诊断医疗器械注册技术审查指导原则》、《抗核抗体检测试剂注册技术审查指导原则》、《类风湿因子检测试剂注册技术审查指导原则》等。文章以《类风湿因子检测试剂注册技术审查指导原则》的编制工作为例，介绍我国开展美国FDA 医疗器械审查标准转化工作的基本情况，并对转化成果的应用及后续转化工作的开展提出建议。

1.概述

我国医疗器械产品注册相关法规体系构架的构成由上至下依次为行政法规、部门规章、规范性文件、技术指导原则和技术标准等。按照《体外诊断试剂注册与备案管理办法》[2]（国家市场监督管理总局令第48 号）的要求，体外诊断试剂注册、备案应当遵守相关法律、法规、规章、强制性标准，遵循体外诊断试剂安全和性能基本原则，参照相关技术指导原则，证明注册、备案的体外诊断试剂安全、有效、质量可控，保证信息真实、准确、完整和可追溯，这为指导原则的应用确定了法规依据。

对各国医疗器械监管机构的政策法规对比研究是我国医疗器械监管科学研究的重要工作内容之一。截至2015 年，美国FDA发布的医疗器械审查标准已有700 多项，包括产品类和通用类的审查标准，覆盖面极其广泛[3,4]。选择其中重要的和我国医疗器械技术指导原则体系构建急需的审查标准进行合理转化，可以迅速为我国医疗器械监管工作补充技术性参考文件，为医疗器械技术审评提供审查依据，同时指导相应产品注册申请人的产品研发及注册申报资料的准备及撰写工作。2019年度第二类医疗器械注册技术审查指导原则编写计划中，共有30 个指导原则编制项目立项，其中6 项为美国FDA审查标准转化项目，占比达到20%。在监管对象层面，医疗器械研发团队及生产企业充分研究医疗器械相关国际政策法规及技术规范是全球化发展对其提出的必然要求。

2.《类风湿因子检测试剂注册技术审查指导原则》转化实例分析

2.1 背景及目的

伴随着环境的恶化和人口老龄化的趋势越来越严重，老年性疾病的发病率也逐年升高，类风湿性疾病的患者也越来越多。类风湿因子最初在类风湿关节炎血清中发现，后发现其在其他自身免疫性疾病及感染、淋巴细胞增生性疾病中能检测到[5,6]。类风湿因子的检测结果为临床医生的诊断和治疗提供着重要数据支持，同时，研究发现类风湿因子也是很多其他临床检测项目的内源性干扰物[7-10]。据统计，国内外关于类风湿因子检测情况的文献报道屡见不鲜，但目前我国尚且没有类风湿因子检测相关的技术文件对商品化的类风湿因子检测试剂产品进行规范和指导，国内各审评机构对该类产品的注册技术审评工作缺少统一尺度，这不利于行业内该类产品的整体质量控制，也不利于医疗机构检查检验结果互认工作的推进。为解决上述问题，课题组立项编制类风湿因子检测试剂注册技术审查指导原则，采用美国FDA 体外诊断器械审查标准转化的工作方式。

2.2 方法和过程

《类风湿因子测定试剂注册技术审查指导原则》转化工作自2019 年2 月启动到2020 年12 月发布实施，历时两年，工作内容及阶段性成果见表1。转化的主要研究依据包括美国FDA 医疗器械审查标准《Review Criteria for Assessment of Rheumatoid Factor (RF) in vitro Diagnostic Devices Using Enzyme-Linked Immunoassay (EIA), Enzyme Linked Immunosorbent Assay (ELISA), Particle Agglutination Tests, and Laser and Rate Nephelometry》（中文名称《使用酶联免疫测定（EIA）、酶联免疫吸附测定（ELISA）、颗粒凝集试验以及激光和速率比浊法评估类风湿因子（RF）体外诊断器械的审查标准》，以下简称“美国FDA审查标准”）、我国医疗器械注册法规、规范性文件和国内已上市类风湿因子检测试剂产品情况等，主要研究方法有文献检索、生产企业现场调研、问卷调研、数据研究、专题研讨会、研讨会、公开征求意见等。

2.3 解决的主要问题

2.3.1 确定指导原则的适用范围

类风湿因子检测试剂产品的美国FDA 审查标准适用于不同方法学类风湿因子检测试剂产品，如免疫比浊法、酶联免疫法、颗粒凝集法等。课题组将指导原则适用范围最终确定为类风湿因子检测试剂（免疫透射比浊法）。确定依据主要为数据检索、问卷调研结果和临床检验及应用情况调研。

国家药品监督管理局数据库数据显示，截止2019 年9月，已上市类风湿因子检测试剂产品的方法学有免疫透射比浊法、免疫散射比浊法、酶联免疫吸附法、化学发光法、颗粒凝集法和胶体金免疫层析法。面向以上产品生产企业的问卷调研结果显示，各方法学产品所占比例分别为83.11%、5.19%、1.30%、2.60%、3.40%、3.40%，免疫透射比浊法类风湿因子检测试剂产品的占比远超过其他方法学（见图1）。

类风湿因子临床检验及临床应用情况调研结果显示，当前临床实验室检测类风湿因子最常用方法为（乳胶增强）免疫比浊法，包括免疫透射比浊法和免疫散射比浊法。

2.3.2 产品技术要求中性能指标及检验方法

目前国内尚且没有针对类风湿因子检测试剂产品专门的国家标准和行业标准。现场调研及问卷调研结果显示，已上市类风湿因子检测试剂产品的性能指标确定大多依据YY/T 1255-2015《免疫比浊法检测试剂（盒）（透射法）》。行业标准YY/T 1549-2017《生化分析仪用校准物》、YY/T 1662-2019《生化分析仪用质控物》、YY/T 1652-2019《体外诊断试剂用质控物通用技术要求》自发布实施以来，各省在产品注册过程中开始建议企业执行该推荐性行业标准，生产企业也逐步开始按照行业标准的要求进行性能研究和指标确定。因此，指导原则中提示了制造商可以参考执行标准YY/T 1255-2015、YY/T 1549-2017、YY/T 1662-2019、YY/T 1652-2019等相关标准的要求制定产品技术要求。

2.3.3 产品说明书中重点提示的内容

课题组根据调研及临床专题研讨会获得的类风湿因子检测试剂产品研发和临床使用过程中的关注内容，明确了说明书中类风湿因子检测试剂的适用范围、干扰、参考区间等重点关注内容。

2.4 转化成果与美国FDA审查标准对比分析

经过历时两年的美国FDA审查标准转化，最终形成转化成果即《类风湿因子检测试剂注册技术审查指导原则》。该指导原则于2020 年12 月由国家药品监督管理局网站公开发布实施[11]。指导原则内容主要包括适用范围、注册申报资料要求、审查关注点等三部分，如图2 所示。

类风湿因子检测试剂产品美国FDA 审查标准的主要内容有目的和定义、临床适应症、器械说明、性能研究和标签考虑的内容等。根据国内已经完成的二类体外诊断试剂注册技术指导原则的内容框架要求，将美国FDA 审查标准对照国内指导原则框架进行内容划分，可知：①目的和定义划归至适用范围。②临床适应症和器械说明属于综述资料的内容。③标签考虑的内容划归为产品说明书的载明内容。④美国FDA 审查标准中的性能研究内容主要分为临床研究资料和非临床研究资料，其中，临床研究资料包括参考区间确定资料和临床试验资料，分别对应指导原则的参考区间确定资料和临床评价资料的临床试验部分；非临床研究资料中的临界点确定、试剂表征、分析特异性、性能特性的内容属于指导原则的分析性能评估资料，非临床研究资料中的样本采集和处理条件划归在指导原则稳定性研究资料中的样本稳定研究，非临床研究资料中的比对试验内容属于指导原则中的临床评价资料里免于进行临床试验的临床评价资料内容。

除以上内容外，美国FDA 审查标准中受地点影响的精密度研究、计算机控制医疗器械内容在指导原则中未转化。指导原则中试剂稳定性研究资料、产品风险分析资料、产品技术要求、产品检验报告为美国FDA 审查标准中没有的内容，是根据我国二类体外诊断试剂产品注册要求进行的指导原则内容完善。审查关注点作为指导原则的一个重要组成部分，能够提示审评人员重点审评注册申报资料关键内容的作用。

3.我国开展美国FDA医疗器械审查标准转化工作及成果应用的相关建议

3.1 形成具有中国特色的注册技术审查指导原则

全球范围内新科技对医疗器械产品的快速植入及全球化监管的竞争压力，要求必须建立与国际接轨的监管框架。美国FDA 医疗器械审查标准转化工作恰是我国政策法规研究与国际接轨的重要方式[12]。但审查标准转化工作，其形式不等同于翻译工作，其内容不是完全意义的等同转化。该工作需要深入研究国内外政策法规，并充分结合我国行业发展和监管现状，明确转化成果的作用和意义，以美国FDA 审查标准为重要参考资料来制定符合我国监管实际的技术审查指导原则。

3.2 转化工作需要系统的指导和规范

基于本文所述转化实例，美国FDA 审查标准转化工作目前仍然面临着客观存在的问题。首先，转化工作周期问题。该项目从立项到终稿上报大约11月时间，对指导原则中部分内容的企业现场调研尚不充分，已有解决方法是依靠问卷调研进行数据补充支持。其次，人员配备问题。转化工作的承担单位主要是医疗器械审评机构，生产企业或临床机构等合作单位尚不能作为项目正式成员，建议适当纳入有代表性的生产企业等能够为转化工作做出突出贡献的单位为项目正式成员，以激励各方人员的工作热情。再次，研究方式方法问题。转化工作的研究方法目前主要有文献调研、企业调研、咨询研讨等方式，缺少对转化成果的验证过程。验证过程可包括产品验证和审评验证两部分，以提高转化成果的应用价值。因此，建议建立一套规范性文件以指导和规范医疗器械审查标准的转化工作，进一步提升转化工作的质量和效率。

3.3 转化成果的适时修订和完善

伴随着医疗器械行业的发展，我国医疗器械监管法规和配套的规章制度不断更新。为适应法规的更新和产品的技术更新，建议医疗器械注册技术指导原则体系建立修订和完善机制。如本文所述转化实例中，美国FDA 审查标准中关于不同地点的精密度研究并未列入指导原则内容，但2022 年开始实施的《体外诊断试剂注册申报资料要求及说明》规定了精密度研究要包括不同地点检测时的产品精密度，该项内容适宜在后期补充到转化成果当中。因此，建议对发布超过一定年限的指导原则进行应用情况收集和问题反馈，建立转化成果后续跟踪工作机制，能够更好地保障转化成果的科学性和适用性。

4.小结

美国FDA 监管政策法规研究是我国监管科学研究的重要内容。医疗器械注册审查指导原则体系的建立有利于统一国内医疗器械产品审评尺度，指导和规范注册申请人的注册申报工作，是保障上市产品安全有效的重要手段。美国FDA医疗器械审查标准转化是指导原则制定的重要方式之一。文章以《类风湿因子检测试剂注册技术审查指导原则》转化工作为实例，详细介绍了美国FDA 审查标准转化工作的开展情况，并通过转化工作现状和成果应用情况的分析讨论，提出了完善美国FDA 审查标准转化工作及成果应用的相关建议，以期为该项工作的后续开展提供参考。