国内注射剂仿制药产品种类多，同品种申报厂家多，竞争激烈，尤其近几年随着审评效率的提高，注射剂产品申报更是呈现白热化状态；本文旨在梳理注射剂仿制药的大致研发流程，不涉及临床相关内容，供参考借鉴。
一、产品信息调研
1、参比制剂信息调研：
1）根据药监局发布的参比制剂目录，统计目标产品的参比制剂厂家及对应规格情况。结合国内外批准、市场销售以及临床用药选择情况，确定参比制剂厂家及相应预期开发的产品规格。
2）查找收集参比制剂处方工艺、质量标准和产品说明书等相关信息：
①产品规格、处方成分（原辅料种类）、处方用量（原辅料浓度）、pH、渗透压摩尔浓度、包装材料等；
②含量、有关物质、pH、内毒素等方法及限度。
③收集说明书中药品处方、使用及配伍禁忌、药理毒理、存放条件等信息，为后续研发及资料撰写提供依据。
二、前期准备
1、参比制剂采购
选择合适的持证商，采购至少三批参比制剂，保证前期研发阶段和后期影响因素及稳定性考察所需用量。（注意项目申报时需要提供的参比制剂资料文件）
2、色谱柱及对照品采购
通过查找国内外药典标准、厂家原料药质量标准等，制定原料药及制剂的质量标准草案。采购相对应的色谱柱（厂家、型号）、含量对照品及杂质对照品等。
3、原料药采购
原则上优先选择与制剂共同审评审批结果为“A”的原料药厂家；可选择几个厂家的原料，对原料药及制备的制剂样品进行检验对比，选择质量较好的作为原料药供货厂家。（需要关注原料药厂家资质、生产能力以及长期供货能力等）
4、辅料采购
在确定参比制剂中辅料成分后，采购相应的辅料（可供注射用）；所采购的辅料应符合药典质量标准，优选状态为“A”，质量好、供货稳定的厂家。
5、包材的采购
结合参比制剂选用的内包材材质及自己生产车间的实际情况，选择合适的包装材料，优选与参比制剂相同的包装材料，如参比制剂内包材为5ml中硼硅无色玻璃安瓿，自制品应当优先选择同样的内包材。
三、处方工艺研究
1、参比制剂检测及反向研究
1）检测确定参比制剂性状、pH、渗透压摩尔浓度、含量、有关物质等数据，与所收集资料对比是否一致；这里提示不要忽略对参比制剂装量和可提取药液体积的研究。
2）对辅料用量进行逆向检测，确定各辅料用量。
2、处方工艺摸索
1）处方确定
根据收集到的资料及反向研究结果，制定相应处方摸索方案，完成相关样品制备后，将对应的样品的检测结果与参比制剂做对比，确定制剂处方。
2）工艺摸索在确定处方后，控制单一变量条件，摸索确定小试及中试需要确定的工艺参数条件，如溶解温度、保护气、灭菌参数等；要特别注意工艺上的前后衔接问题，实验室确定的一些参数，可应用在后续的工艺验证中。
3、三批小试
用确定的实验室处方工艺条件，制备预期规模的小试三批样品，对小试三批样品进行全检并放置影响因素条件（高温、光照、紫外），与参比制剂做对比，考察样品质量稳定性和处方工艺的可靠性；分析从小试到中试的可行性。
四、中试生产及工艺验证
1、中试批量确定
参照化学仿制药注册批生产规模的一般性要求和生产车间设备情况，合理拟定中试批量，提前准备好相应的原辅料和包材，完成相关检验。
2、相关文件制定
制定工艺规程、工艺验证方案、清洁验证方案（清洁验证需要考虑共线评估）及批生产记录等。
3、工艺验证
现阶段很多厂家采用1+3的验证方式（即一批中试+三批工艺验证），整理汇总全阶段的资料数据，评估环境、设备、工艺是否符合工艺验证要求。
五、质量研究
1、研发初始阶段，参照原研标准、原料厂家标准和各国药典，确定原辅包的内控质量标准，制定原辅料、成品及包材的内控质量标准，成品质量应按照可查找最严格标准制定。
2、处方工艺研究阶段：
1）原料及成品的破坏实验；
2）完成含量及有关物质必要的方法验证内容（如干扰试验、精密度、定检线及线性等）；
3）完成微生物相关方法学验证（微生物、内毒素及无菌）；
4）确定原辅料、中间体及成品的质量标准。
3、工艺验证阶段：
1）按照质量标准，完成工艺验证样品的检验；
2）含量与有关物质的系统性方法学验证（专属性、线性、范围、准确性、精密度、定量限、检出限、耐用性、系统适用性）；
3）稳定性研究：
①影响因素实验（光照、高温、紫外）；
②加速条件、中间条件及长期条件实验，为药品的存放条件及有效期提供数据支撑（建议三个条件同时做）；
③配伍实验（与氯化钠注射液、葡萄糖注射液等配伍稳定性，该部分内容可能又涉及到了输液器具等给药装置相容性的内容）；
④低温/冻融实验。
六、相容性等研究
1、生产设备及生产组件相容性研究
药液直接接触的部分，如配液罐、生产管道、缓存瓶、过滤器、灌注泵等涉及到的不锈钢、玻璃、塑料、橡胶、硅胶管等材质。
2、滤器相容性研究
滤芯的使用次数、浸出物、可提取物、吸附、除菌过滤等。
3、包材相容性研究
密封性、脱片、浸出物、吸附等。
4、密封性研究
色水法、微生物法、真空衰减法、高压放电法等。
5、给药装置相容性研究
注射器、输液器、塑料/玻璃输液瓶等。
七、药理毒理研究
1、查找国内外相关文献，收集整理归纳药理毒理资料。
2、选择合适的研究单位，完成必要的相关研究内容。
八、申报材料
按照药监局发布的《M4：人用药物注册申请通用技术文档（CTD）》及药审中心发布的《药品注册申报资料的体例与整理规范》和药品电子通用技术文档（eCTD）等相关要求，完成申报资料的撰写及提交等工作。
九、结语
本文大致梳理了前期立项、产品开发、工艺验证、稳定性和相容性等研究流程，仅供作为参考；因能力有限，未能详细展开各项内容，可参考指导原则等文件，完成相关工作内容；本文若有帮助，不胜荣幸，如有不当，敬请谅解。
