摘 要 / Abstract
在药品上市许可持有人制度下，药品上市许可和生产许可实现“解绑”，药品委托生产已经相当普遍。近年来，国内生物制品企业基于节约运营成本、优化资源配置等因素考虑，对于原液和制剂产品分开委托生产的需求日益增长。本文重点选取国外生物制品分段生产实施较为成熟的欧盟、美国、日本等国家和地区，研究在药品上市许可持有人制度下委托生产、生物制品分段生产的法规要求及实践经验，并提出我国实施生物制品分段生产的建议。
Under the marketing authorization holder (MAH) system, the separation of drug marketing license and production license has become common, and contract production of drugs is widely practiced. In recent years, domestic biological product enterprises in China have shown an increasing demand for divided contract production of drug substance and final drug product. This paper focuses on studying the regulatory requirements and practical experience of divided contract production of biological products under the MAH system in the European Union, the United States, Japan, and other countries and regions. Suggestions on the implementation of divided contract production of biological products in China are also provided.
关 键 词 / Key words
药品上市许可持有人；药品委托生产；生物制品；分段生产；法规；实践
marketing authorization holder; contract production of drugs; biological products; divided contract production; regulations; practice
2019 年新修订的《药品管理法》颁布实施后，药品上市许可持有人（以下简称持有人）制度全面推行，我国医药产业得到快速发展。在持有人制度下，药品上市许可和生产许可实现“解绑”，药品委托生产逐渐常态化，分段生产的问题随之显现。生物制品分段生产是目前企业界较为关注的问题之一，属于生物产业发展中出现的新业态、新需求。欧美等发达国家和地区已实施生物制品分段生产多年，积累了较为充分的实践经验。为此，笔者整理了美国、欧盟、日本等国家和地区的生物制品分段生产法规和实践做法，以期为我国探索生物制品分段生产的实施提供借鉴。
1、生物制品分段生产概述
生物制品分段生产是指将生物制品生产的各阶段进行划分，通过委托或集团内协作的方式进行阶段性生产。目前，讨论最多的是原液和制剂分开生产。生物制品分段生产涉及多个生产场地，有可能是同一受托生产企业，但更多的可能是不同受托生产企业。
与传统的全部工序整段生产（包括自行整段生产和委托整段生产）相比，生物制品分段生产有利于专业化分工，提升工艺稳定性和专业度；有利于充分利用资源，避免产能过度重复建设，造成资源浪费；有利于提高生产效率，保障重要、紧缺产品供应；有利于鼓励研发创新，降低产品研发成本投入，促进创新药产品尽早研发上市；有利于产业安全，分段布局，避免自然灾害、不可抗力等因素对单一场地造成严重损害，无法快速恢复产能等。
同时，生物制品由单一场地负责产品的整段生产变为多个场地分段生产，容易引入一些潜在风险，包括持有人对产品生产全过程质量安全把控的风险[1] ；持有人与受托生产企业之间、多个受托生产企业之间权利义务责任划分不清的风险[2] ；不同主体之间物料、中间品、半成品储存、转运、交接的质量风险和责任风险；产品出现质量安全问题，事件调查归因难度增大的风险；产品质量安全事件损害赔偿的追责风险；持有人所在地区药品监管部门跨区域监管的风险；持有人、受托生产企业所在地区药品监管部门跨区域协调监管的风险[3] 等。
2、国外持有人制度关于委托生产的法规要求
美国、欧盟、日本、巴西均执行持有人制度，对药品委托生产的规定基本相似。
1. 持有人和生产场地
美国对于境外或境内的持有人和生产场地均可以接受，持有人和生产场地均应接受美国食品药品监督管理局（Foodand Drug Administration，FDA）的监督检查。日本与美国相似，通常持有人必须为境内设立的机构，境外设立的机构需要指定境内拥有许可证的机构作为其持有人实现产品在日本的上市，持有人负责产品在日本的生产和销售。在一些特例情况下，日本也接受境外持有人，但必须指定境内持有人承担上市后的责任。日本对于境内或境外生产场地均可接受[4]。
相比之下，欧盟只接受境内设立的机构作为持有人， 不接受境外机构成为持有人。境内、境外生产场地则均可以接受[4]。巴西与欧盟相似，要求持有人为境内机构，境外机构则需指定境内设立的机构作为合作伙伴，该合作伙伴即为巴西持有人（Brazil RegistrationHolder，BRH），对境内进口和分销的产品承担全部责任。境外申请人并非持有人，BRH 才是。
美欧日等对持有人和生产场地的要求比较如表1 所示。
2. 委托生产的药品范围
美国、欧盟、日本均未明确规定可以开展委托生产的品种范围。实践中，凡是获得药品上市许可的药品都可以实施委托生产。一般的委托生产加工法规或指南文件，也适用于疫苗和其他生物制品。
3. 委托生产的管理
在美国，委托生产中的委托方指持有人，可以是法人、科研院所或组织，也可以是个人。受托方须符合GMP 及其他相关法律法规要求。持有人负责最终产品的上市放行，而受托方负责对其生产阶段的产品进行放行，受托方不能履行最终的放行权[5]。持有人和受托生产企业之间应签订书面合同，明确双方责任细则（包括质量检查细则）；持有人有权对受托生产企业的设施开展GMP符合性审计；除非经持有人书面同意，否则受托生产企业不得将合同规定的工作职责转移给第三方[6]。
欧盟规定委托方可以是科研单位或生产企业等，委托生产行为不需要行政许可；受托方获得生产许可即可。欧盟GMP指南第七章明确规定，委托方的质量控制体系必须写明质量受权人（QualifiedPerson，QP）在批放行中的作用[7]。欧盟要求委托生产的操作应以书面合同的形式予以规定。该合同应明确持有人与受托方双方责任，尤其是规定受托方遵守欧盟GMP 的义务以及质量受权人的责任。在未经持有人书面授权的情况下，受托方不得将合同项下任何受托生产的工作职责转委托[8]。持有人在委托生产中的责任主要包括建立委托生产药品质量控制体系，评估受托方的合法性、适宜性以及胜任能力。另外，持有人应当把控和评估实际生产过程并负责产品放行，指导受托方确保产品符合上市许可要求等[9]。
日本向持有人颁发行政许可。日本《药事法》第十二条规定，拟上市药品、医药部外品、化妆品或医疗器械的机构，必须根据不同的产品类型获得相应的生产/ 销售许可证。获得该证件的申请人，提交药品上市申请获得许可后，即成为持有人。另外，日本要求受托方通过日本GMP 认证，符合GMP 要求。委托方负责药品的质量、召回、不良反应等一切责任，受托方需按照委托方的工艺条件和质量标准进行生产，只对生产行为负责[4]。
3、国外对生物制品分段生产的法规要求
1. 美国
关于生物制品分段生产，从法律法规层面看， 美国FDA 于1992 年发布了《关于许可生物制品合作生产安排的政策声明》（FDA's Policy Statement Concerning Cooperative Manufacturing Arrangements for Licensed Biologics），对已上市生物制品提出合作生产模式。此后又发布行业指南《许可生物制品合作生产安排》（Cooperative Manufacturing Arrangements for Licensed Biologics），明确了委托生产（contract manufacturing）、共享生产（shared manufacturing）、分段生产（divided manufacturing）等多种合作模式的生产安排[10]。委托生产模式，持有人申请通过委托生产的方式将生物制品生产的不同工序委托给不同的生产商。该种模式下，由持有人递交一份生物制品许可申请（Biologic License Application，BLA），描述包括委托生产商设施在内的所有相关设施，并对整个生产过程负责；持有人与受托方签订合同，受托方完成部分或所有产品生产过程作为服务提供给委托方。共享生产模式，则是两个或多个持有人获得许可并负责产品部分工序的生产，但没有一个持有人获得产品全部工序的生产许可。各生产商（即持有人）各自递交BLA 来描述自己负责的工序的生产过程，并获得自己负责的工序的BLA 上市许可，获得许可后各生产商对自己获得许可部分的生产过程负责。一种常见的共享生产模式是一个持有人负责中间产品，另一个负责最终产品。分段生产模式，则是由两个或多个生产商（即持有人）分别递交完整的BLA 上市许可，同时每个生产商都获得特定生物制品的完整生产许可，各个生产商共同完成产品的生产[11]。由此可见，美国FDA 提到的3 种合作生产模式，其实都涉及生物制品原液和制剂的分段委托生产，主要区别在于BLA 的申请主体，以及持有人和受托方所获得的上市许可的工序范围。
从监管层面来看，在共享生产或分段生产模式下各生产商都是相关工序的持有人，各自获得生物制品部分或全部许可，因此各生产商（即持有人）直接向FDA负责；而在委托生产模式下，是由持有人获得生物制品完整许可，委托给各受托方生产，各受托生产企业向持有人负责，持有人向FDA 负责。
2. 欧盟
根据欧盟指令2001/83/EC（Directive 2001/83/EC）第四十条第一款规定，成员国应采取一切适当措施，确保在其领土范围内的药品生产获得授权，即使所生产的药品是用于出口的，也应获得授权。第四十条第二款同时规定，全部生产和部分生产以及分装、包装等各种工序，均须取得第一款的授权。即根据欧盟指令规定，持有人在满足相关法规的情况下可进行分段生产。欧盟并未出台专门的指南指导企业进行分段生产，但对于涉及委托的分段生产，可参考欧盟GMP 指南，GMP 指南中对委托生产行为各方责任、审评审批程序、合同内容以及生产过程相关要求等多个方面均有规定[7]。
3. 日本
2005 年日本《药事法》修订后，逐步建立了与之相适应的管理制度，借鉴了美国和欧盟的许多做法，允许持有人采取更加灵活的分段生产方式。日本对于生物制品原液实行登记制度，类似于美国DMF 登记制度，允许分段生产的原液供应商将技术资料直接提供给监管部门，以支持使用这些登记的原液用于生产制剂的注册申请，实现生物制品原液的单独管理。
4、国外关于生物制品分段生产的实践案例
在美国、欧盟、日本、巴西药品分段生产的实践中，持有人多为制药行业经验丰富的大型集团企业，生物制品分段生产主要是集团内委托，其委托的多个生产企业，基本上都是集团内子公司。各受托生产企业能够运行统一的质量管理体系，使用相同的信息化管理系统，执行统一的产品质量标准要求，从而确保产品生产全过程和成品质量均符合法规要求。
从实践情况看，部分跨国生物制药企业已经充分实践了分段生产模式。以生物制药企业罗氏集团为例，其原液生产主要在美国，制剂灌装分布在欧洲、美国、亚洲等地。新冠病毒疫苗Comirnaty 由美国辉瑞公司和德国BioNTech 公司联合开发，于2021 年8 月23 日获得美国FDA 批准上市。根据FDA 官方公布的信息，该疫苗的原液由惠氏制药公司位于美国马萨诸塞州的工厂进行生产，制备脂质纳米微粒、原液配制、灌装、贴标及包装则由辉瑞公司比利时工厂和美国密歇根州的Pharmacia & Upjohn 公司完成[12-13]。纵观国外生物制品实施分段生产后医药企业的发展，暂未发现由于分段生产而导致的额外风险和不良反应。因此，国外生物制品分段生产的实践经验可以供我国参考借鉴。
5、我国实施生物制品分段生产存在的困难
与美欧日相比，我国实施分段生产目前存在以下困难。
1. 持有人的质量管理能力较弱
国内关于生物制品分段生产的实践案例较少，仅在新冠疫情防控特殊时期对于新冠病毒疫苗和新冠病毒中和抗体开展了一些分段生产的实践探索。与美欧日等实践案例中管理经验丰富的持有人比较，国内持有人总体风险意识和管理水平还存在一定差距，管理团队多为从事研发或销售的人员，对于生产环节质量控制能力和意识有待加强，质量管理体系有待进一步提升完善。
2. 分段生产的具体品种尚未明确
美欧日对于生物制品分段生产的品种范围没有限制。目前，我国仅在《疫苗生产流通管理规定》对于多联多价疫苗提出了必要情况下可以是原液和制剂分段生产，以及2022 年5 月公开征求的《药品管理法实施条例（修订草案征求意见稿）》中提到允许分段生产管理产品，但是有生产工艺、设施设备或临床急需等限制，无法满足生物制品行业对分段生产的需求。
3. 分段生产技术指导原则不清晰
我国现行法律层面对生物制品分段生产尚无明确实践路径，缺少具体的指导原则。目前国内探讨的生物制品分段生产模式更接近于美国的委托生产模式，即持有人对产品负责，持有人通过与受托方签订质量协议和合同来监督受托方的生产行为，但实施路径以及分段生产相关的技术指导原则尚不完善。
4. 相关监管责任不够明晰
美欧日有成熟的监管体系，责任明确。但国内实行属地监管，且分段生产具体实施路径不明确，监管工作往往会涉及不同省份的多个监管部门，跨省监管等方面的不确定因素较多，目前的监管难度和成本较高。
6、我国实施生物制品分段生产的建议
1. 提高对持有人的要求
持有人主体强烈的责任意识、优秀的质量管控能力，是生物制品分段生产得以实施的基础。2022 年12 月，国家药监局发布《药品上市许可持有人落实药品质量安全主体责任监督管理规定》，进一步明确持有人关键岗位职责要求及质量管理要求[2]。针对生物制品分段生产实践中持有人生产质量管理能力较为薄弱等情况，建议可在分段生产审评审批环节即提高对持有人的相关要求，如强调持有人应当为已有上市产品经验的制药企业，其委托的多个生产企业，持有人能监督受托企业持续合规生产。
2. 明确分段生产的产品范围
综合考虑当前我国行业和监管现状，现阶段建议充分考虑产品风险，采取从严从紧审慎的原则逐步放开允许分段生产的产品范围。待生物制品分段生产实施积累经验后，逐步扩大范围。比如，国内已上市的抗体药或生物类似药，这类产品工艺明确，风险可控，临床需求随着适应症扩大逐渐增加。若允许这类产品采用分段生产，可以充分整合资源，加快产品上市。
3. 制定分段生产的技术指导原则
建议药品监管部门明确实行分段生产的质量体系、质量控制和风险评估要求，细化不同场地之间运输验证的技术指导原则；要求持有人在申请药品上市许可前，完成不同生产场地间产品商业化规模的实时和模拟运输验证研究，积累运输稳定性数据，以确保运输过程中的药品符合质量要求。
4. 落实属地监管责任
建议在相关法规或配套指南中落实各分段生产场地所在地的药品监管部门的职责和建立沟通协调机制，明确以持有人所在地的省级药品监管部门为主导，协调其他各生产场地的省级药品监管部门共同履行监管职责，高效整合监管资源，提升政府监管效能，充分防范分段生产产品的质量安全风险。建议建立和完善监管人员岗位责任制、尽职免责机制、容错纠错机制等，促进药品监管各项权力依法正确行使，同时免除监管人员的后顾之忧。
综上，美欧日等发达国家和地区生物制品分段生产的相关法规和经验有许多相似之处，但监管手段又不完全相同。当前，我国全面实施持有人制度时间尚短，对持有人的具体要求、监管标准等还在起步和探索阶段，在借鉴国外法规和实施经验基础上，逐步试点生物制品分段生产，探索一些创新的可实施的监管措施，为后续工作开展提供有益借鉴。
引用本文
顾瑶华,周帅,操桂兰,郭夏熠.国外生物制品分段生产法规及实践研究[J].中国食品药品监管,2023(7):58-65.
