一． 工艺路线的开发阶段
（一）：工艺路线的选择
质量源于设计，不同的工艺路线导致API的杂质谱会有较大的区别。故在工艺路线开发阶段，需要对路线全面的工艺分析（反应条件是否苛刻，是否用到有毒物料）。对不同的工艺路线，分析每个反应步骤的反应机理，后处理方案等，对工艺路线的杂质谱有一个大致的判断。综合分析，确定拟开发的工艺路线。然后，根据注册申报指导原则要求，确定工艺路线的起始原料，并结合文献设计关键起始原料对API质量影响的控制策略。
（二）：工艺路线摸索（打通工艺阶段）
1：反应设计
工欲善其事 ，必先利其器。在开始工艺摸索之前，我们要比较全面的了解原料，试剂，溶剂，催化剂及各中间体的物理化学性质。例如：化合物的溶解度，为选择适宜的反应介提供了参考；根据化合物的化学性质，结合反应的机理，我们可以在理论上分析反应过程中的物料平衡，副反应。对副产物、副反应产物--杂质，做到心中有数，为后处理设计提供思路和依据。
2：后处理设计
后处理的目的：一般原则就是尽可能的得到纯度较高的主产物。一个好的后处理方法，能使主产物和副产物、杂质有效的分离。后处理设计的关键是利用主产物与副产物、杂质之间的物理化学性质差异，分离纯化得到较高纯度的主产物。中间体的纯度，直接影响API的质量（含量、有关物质、溶残、重金属以及炽灼残渣等）。
3：在打通工艺阶段，我们还需要完成以下的研究工作。
（1） 分析部门开发初步的分析方法。
（2） 工艺杂质研究
除了中间体、降解杂质，工艺杂质往往是杂质研究中的重中之重。合成部门在此阶段，通过实验，发现主要的工艺杂质。并结合文献，实验数据，分析判断产生主要工艺杂质的关键工艺步骤和关键工艺参数。判断关键的工艺杂质，经验告诉我们：关注HPLC上主峰之后的杂质。HPLC上主峰之前的杂质，通过重结晶的方式，都比较容易的有效除去；而主峰之后的一些杂质，很难通过重结晶的方式有效的除去。那些物理化学性质与API相似相近的杂质，往往很难通过重结晶方式有效除去，对于这种情况，我们需要往前追溯其杂质，弄清楚该杂质的来源及衍化。同时，对于关键工艺杂质，我们需要通过合成或者分离纯化手段（制备HPLC），拿到样品，通过结构确证明确其结构，并推断其物理化学性质，找出与API之间的性质差异，为杂质控制提供思路和方案。
工艺杂质的来源及API质量风险评价
|
|
杂质来源
|
质量风险 |
杂质控制措施 |
|
a |
未反应完或残留的原料中间体 |
高 |
反应优化、后处理优化、重结晶等 |
|
b |
反应的副反应 |
高 |
反应优化、后处理优化、重结晶等 |
|
c |
原料中间体中的杂质与另一原料中间体反应 |
较高 |
控制原料中间体中的参与反应的杂质 |
|
d |
原料中间体中的杂质与另一原料中间体中的杂质反应 |
低 |
重结晶 |
|
e |
原料中间体中的杂质未发生任何化学反应 |
低 |
重结晶 |
（3） 打通工艺的样品与小试三批验证的样品相比：由于工艺路线一般不存在重大的改变，因此样品的杂质谱应该基本一致，唯一的差别在于杂质水平的高低。故个人认为，打通工艺的样品还可用于以下的研究。
[1]：盐型的研究
[2]：晶型的研究
对于me-too创新药来说，可根据阳性药的药理毒理文献资料，判断IND吸收过程的限速步骤。难溶性药物的溶出是吸收过程中的决速步骤，因此API的晶型直接影响着药物的溶出和在生物体体内的吸收。一般来说，API晶型的溶解度顺序是：无定型＞亚稳晶型＞稳定晶型。
晶型研究的一般内容：晶型的摸索→→①晶体的熔点、溶解度、粒度等；②晶型的稳定性研究，影响因素条件下，考察晶型的稳定性；③拟定晶型的转晶研究→→拟定动物试验、临床试验用或拟上市API晶型→→拟定晶型的工艺研究：①搅拌方法，静置、搅拌②结晶方式（自然、冷却、晶种）③干燥工艺（水份标准，结晶水的判断—TG、DSC、单晶培养，干燥方式，干燥温度）④制剂工艺模拟（研磨、湿法制粒、压片等）→→建立拟定晶型的质量标准（熔点、溶解性、粒度；IR、x-ray、DSC、TG）。
[3]：影响因素预试验---降解杂质的研究
分析部门可用打通工艺的样品进行影响因素预试验。在预试验的基础上，进一步完善分析方法；合成部开始降解杂质研究（降解杂质的结构确证、杂质标准品的制备）。
二． 工艺路线的优化
工艺路线优化主要内容：摸索路线的最佳工艺条件，关键工艺参数，关键工艺步骤以及关键工艺参数和关键工艺步骤对API的质量风险评估。
这部分研究包括：
1. 在不产生杂质的条件下尽量合并反应步骤。
2. 在不影响收率和质量的条件下尽量减少溶媒和其他辅助原料。
3. 尽量避免采用无水、无氧、易爆炸、易中毒工艺。
4. 尽量避免采用价格昂贵的原辅料，避免高污染的工艺。
5. 尽量对原辅料回收套用。
6. 对温度，压力，反应介质及其他参数挑战性试验。
7. 结晶工艺的优化。
在工艺优化阶段后期，确定各步反应的工艺步骤和工艺条件，并在确定的工艺步骤和工艺参数下，小试生产一批。分析部门可用改进后的分析方法对小试样品预全检；如有超标项目，分析原因，追溯工艺进一步优化，直到合格样品。合成部门用合格的样品制备精制对照品。另外还需完成中间体对照品（结构确证图谱），杂质标准品（工艺杂质、降解杂质）。合成部门将中间体对照品、杂质标准品、API精制对照品提供给分析部门，然后分析部门开始准备API质量研究。
三． 小试工艺验证
工艺优化完成之后，进入小试工艺验证阶段。分析部门对原辅料、中间体及中间体控制的分析方法进行初步验证，并起草中间体质量控制标准（试行）；分析部门对API分析方法进行初步验证，并起草成品的质量标准（试行）；分析部门对三批小试实施全检，并开具检验报告单。制剂部门，开始制剂工艺小试研究。
四． 中试工艺研究
1. 中试研究准备阶段
（1） 合成部
起草，中试生产工艺规程（试行）、岗位操作规程（试行）、批生产记录（试行）和中试设备清洁方案（试行）。
（2） 分析部
起草批检验记录（试行）。
2. 中试研究实施阶段
中试车间连续生产1-3批次，分析部验证并修订原辅料、中间体及中间体控制的质量标准（试行）；修订成品质量标准（试行）；修订批检验记录；初步进行稳定性研究，确定包装材料和包装规格。
五． 中试工艺验证
1. 中试验证准备阶段
（1） 合成部
起草中试工艺验证方案，工艺规程，岗位操作SOP，岗位操作记录，批生产记录及批包装记录。
联合设备部起草洁净区的空气净化系统验证方案，工艺用水系统验证方案和生产设备验证方案。
中试车间实施生产设备清洁验证，制定生产设备清洁操作规程。
（2） 分析部
分析部实施生产设备清洁检测方法学验证，起草正式稳定性试验方案。
2. 中试验证实施阶段
中试验证三批，分析部对成品全检，开始正式稳定性试验考察，制剂部门开始制剂中试研究工作。
IND（API部分）研发流程图
|
小试工艺研究阶段 |
|
流程 |
研究工作 |
|
合成 |
分析 |
|
工艺路线开发 |
工艺路线选择 |
①工艺路线研究（包括工艺杂质的研究） |
①起始原料的方法学研究 |
|
↓ |
|
|
|
↓ |
|
|
|
↓ |
|
|
|
↓ |
|
|
|
工艺路线摸索 |
|
②分析方法的开发 |
|
↓ |
|
|
|
↓ |
|
|
|
↓ |
|
|
|
↓ |
②盐型研究 |
|
|
样品 |
③晶型研究 |
|
|
|
|
|
|
|
|
③影响因素预试验---降解杂质的研究 |
|
小试工艺优化 |
↓ |
|
|
|
↓ |
④工艺步骤，工艺参数优化，完成质量风险评估 |
|
|
↓ |
⑤工艺杂质的分离制备（工艺杂质标准品） |
|
|
↓ |
⑥降解杂质的分离制备（降解杂质标准品） |
|
|
工艺优化 |
⑦中间体对照品 |
|
|
↓ |
⑧API精制对照品 |
|
|
↓ |
|
|
|
↓ |
|
|
|
↓ |
|
|
|
样品 |
|
④准备开始质量研究 |
|
小试工艺验证 |
↓ |
|
⑤分析方法学验证 |
|
↓ |
|
|
|
↓ |
|
|
|
↓ |
|
|
|
三批小试验证 |
⑨实施三批小试验证 |
|
|
↓ |
|
|
|
↓ |
|
⑥原辅料，中间体，中间体控制，成品质量的初步验证 |
|
↓ |
|
⑦起草质量标准（试行） |
|
↓ |
|
⑧三批小试全检 |
|
样品 |
|
|
|
中试工艺研究阶段 |
|
流程 |
研究工作 |
|
合成 |
分析 |
|
中试工艺研究 |
↓ |
⑩起草工艺规程（试行），岗位操作规程（试行），批生产记录（试行） |
|
|
↓ |
|
|
|
↓ |
11中试生产1-3批 |
|
|
↓ |
|
9起草批检验记录 |
|
中试工艺研究准备 |
|
|
|
↓ |
|
10验证并修订原辅料，中间体及中间体控制的质量标准（试行） |
|
↓ |
|
|
|
↓ |
|
|
|
↓ |
|
11验证修订成品质量标准 |
|
中试研究实施 |
|
12初步稳定性试验 |
|
↓ |
|
13确定包材和包装规格 |
|
↓ |
|
|
|
↓ |
|
|
|
↓ |
|
|
|
样品 |
|
|
|
中试工艺验证 |
|
12修订工艺规程（试行），岗位操作规程（试行），批生产记录（试行），并起草批包装记录 |
|
|
↓ |
13洁净区的空气净化验证方案，工艺用水验证方案，生产设备验证 |
|
|
↓ |
14清洁验证，设备清洁操作规程 |
|
|
↓ |
15实施三批中试验证 |
|
|
↓ |
|
|
|
中试验证准备 |
|
|
|
↓ |
|
|
|
↓ |
|
14设备清洁检测方法学验证 |
|
↓ |
|
15起草正式稳定性试验方案 |
|
↓ |
|
|
|
三批中试验证 |
|
|
|
↓ |
|
|
|
↓ |
|
|
|
↓ |
|
16成品全检 |
|
↓ |
|
17稳定性试验放样 |
|
样品 |
|
|
