实验室里，通风橱前，小师妹手里拿着镊子，镊子上夹着板子，板子上四五个点，只听见小师妹樱桃小嘴念念叨叨：小试很好呀，就一个点，为啥放大反应就变得这么杂?小试反应很好，一放大或者重复就失败！这是合成人心中永远的痛。这个问题很让人纠结，这里面可能既有客观原因，也有主观原因。小编今天就这个合成中的痛点和大家探讨探讨，希望对大家的科研工作有所帮助。
首先我想说的是，很多文献(有些国家有些文献一看到就怕)中的合成步骤往往难以重复，这些很大一部分是作者对反应步骤的描述不准确或者忽略了一些重要的细节，又或者是作者干脆就是造假的，这个问题今天不做探讨，小编今天和大家探讨的是我们自己小试已经成功了，但是一重复或者放大就失败的问题。小编认为可能有以下几点原因：
第一，原料的批次和纯度不同。上学时，我们实验室的师兄从仓库领来了五六瓶同一种原料，拿其中的一瓶小试，反应很好，然后将五六瓶合在一起，放大，结果反应很杂。这个也是我们常常会有的操作：合并不同批次的原料放大，但是我们不能忽略其中潜在的风险：不同批次间的纯度问题，含水量问题等等，还有就是我们自己做的原料，可能第一批是重结晶出来的，第二批是过滤水洗得到的，这中间的不同，我们自己都是知道的。所以，类似这种问题，我们应该一开始就将所以批次混合均匀，然后再小试，如果没有问题，再放大。
第二，溶剂含水量的问题。我们小试的时候一般溶剂量会比较小，会选用有分子筛干燥的无水溶剂，这种溶剂含水量一般较少，但是比较贵；我们放大的时候，溶剂量会大大增加，有的时候带分子筛的无水溶剂不够，或者太多舍不得用，我们会用一般的瓶装溶剂，然而很多时候，这些普通溶剂的含水量都比较高，导致放大失败。所以，类似这种问题，我们应该一开始就采购足够量的无水溶剂，或者干脆一开始就使用一般的瓶装溶剂，确保溶没有问题。
第三，购买的试剂的问题。我们都知道很多有机化合物稳定性不是很好，可能我们一个月之前小试的，然后现在再放大；这其中原料变质的隐患就不得不考虑了，特别是一些实验室常用的公用的试剂，比如EDCI，新鲜的EDCl是白色固体，放过一段时间后，如果没有密闭好，它可能就吸水变成了黄色的了；再比如一些金属催化剂，新的一般催化效果好，如果不是保存在氮气柜里，经常会变质导致反应变质。所以，类似这种问题，我们要把好试剂关，放大前一定要检查一下，确保试剂没有问题。
第四，没有严格重复小试条件或者机械的重复小试条件。比如反应中使用到NaH，一般小试的时候我们都是一次性加进去，但是放大的时候我们会分批慢慢加入，如果这个时候我们没有控制好水汽和空气的进入，反应也有可能会出问题；又或者我们小试的时候先加A再加B，结果放大的时候先加B冉加A，小试的时候原料的浓度是C，放大的时候原料的浓度又变成了D，还有就是小试的时候，因为量小反应可能放热不明显，但是放大后放热有的时候会非常明显，如果我们没有提前预估或者预备冷却装置，反应可能会发生冲料的问题了，就不仅仅是简单的反应失败了，又或者我们考虑到这个问题但是把反应搞的太冷了，本来只要零度，你搞个液氮降温，这些可能都会导致反应收率变低，甚至重复不出来。所以，类似这种问题，我们一定要在放大前，好好复盘小试的操作以及放大后可能会出现的小试没有的问题。
第五，反应后处理环节出现问题。比如小试的时候，很好萃取，但是放大的时候有的时候会发现，萃取变得困难，如果这个时候有不溶物，一定要当心，千万不要扔掉，一定要检测一下看看是不是你的产物；还有就是淬灭反应的时候，一定要小心，不要像小试那样，直接一下子加入淬灭试剂，比如POCI3做氯代的时候，小试一般可以直接倒入水中，如果放大还是这般操作，那肯定会出问题的：比如原料和产物极性太接近，结果没反应完全或者反应的很少，却当成反应结束，后处理了等。
第六，可能是个玄学问题了。小编的亲身经历，记得好多年前，小编需要用2-嘧啶甲醛，我记得非常清楚，当时只有药石有现货，而且2g要3000多大洋，结果买了2g回来不够用，然后我就自己买了点2-嘧啶甲酸乙酯回来，直接搞个10g，用DIBAL还原，结果轻飘飘就拿了8g多2-嘧啶甲醛，然后就让实验室其他人帮我放大，结果换了四五个人都做不出来，我心下立马感觉就不好了，我自己再重复发现也做不出来了。。。没办法只能再去药石买，结果买回来的也不对了，我记得他们当时给的答复说什么这是水合物，我说为啥第一次不是水合物，现在变成水合物了。他们说那我们在试试，结果也没有试出来，再后来不久这个项目结束了，这个问题也就不了了之了。所以我发现，当自己认为这个反应做不出来或者要下班不情愿的投个反应时，这个反应大概率是不会成功的。
