一、写在前边

一个常规注射剂项目从稚嫩走向成熟必定要经历前期资料调研、小试摸索、中试放大和工艺验证这段艰辛的旅程，想要成为一名合格的制剂研发人员具备基本的资料调研能力是极其重要的。通过多方面途径调研到正确，清晰且全面关于在研产品的信息，对于后面研发阶段工作的开展是非常有利的，可谓起到承上启下的作用。小试、中试、工艺验证每个阶段均有其阶段性的意义和侧重点所在。

注射液大致的工艺流程可分为称量、配制、过滤、灌封、灭菌、检漏、灯检等。研发过程需根据各个流程点有针对性的去设计实验。摸索小试研发阶段的工艺参数，寻找出合理的参数范围去匹配在研项目，从而生产出安全性、有效性、质量可控性的药品。药品研发每个阶段有每个阶段的侧重点和目的性。小试研发：根据在研项目的特点进行工艺方法的开发和优化。中试放大：实验室阶段处方工艺参数确定后，在工业化生产的条件下进行工艺研究，以确认放大生产后工艺的可行性及相关步骤工艺参数的范围，确保生产参数的可执行性，汇总生产中出现的问题，针对问题制定后期整改计划，为工艺验证参数提供依据。工艺验证：根据中试放大批次确认相关工艺参数范围，制定合理的工艺参数，按照既定参数，进行连续三批的生产重复，证明在制定的工艺参数下，可连续生产出质量一致且符合标准的产品。合理的把控阶段性研发的目的，同时结合相应的指导原则才能“游刃有余”的去设计实验。

以上介绍了注射剂的小试研发、中试放大及工艺验证阶段的意义及目的，现针对注射剂小试研发阶段实验顺序设计的合理性和各位读者谈谈自己的想法，共同学习和探讨下小试研发阶段实验设计顺序的合理性问题。（备注：这里只列举了注射剂中的注射液，无论是冻干粉针，还是固体制剂其整个研发贯穿流程和思想大同小异，还请读者合理归位所探讨的问题）。

前面提到了注射剂中注射液的大致工艺流程为称量、配制、过滤、灌封、灭菌、检漏、灯检等……前期小试研发阶段，实验的设计也都围绕其流程设计，大多集中在配制阶段，现根据注射液实验室研发阶段部分考察项，从实验设计及实验目的为大家简单介绍，以便让读者对“鸡生蛋和蛋生鸡”的问题有更加清晰的认知。

二：注射液小试研发的实验设计

2.1实验名称：原辅料相容性考察

2.1.1实验目的：从字面意思来看原辅料相容性实验就是通过实验设计了解所选原料药及辅料的一个相容性状况，为前期原辅料的选择提供有意义的信息和参考，考察原辅料的质量。事实上辅料发挥功能大多通过在适宜的条件下与药物活性成分发生有益的物理化学作用来实现，该实验是研究非活性成分在产品质量中一个重要组成部分，通过实验前期资料的调研和实验设计了解单一辅料在制剂中所起的作用及各个辅料成分之间或辅料与原料药之间的相互影响。原辅料相容性试验的目的重点在于判断各种辅料在制剂中的作用及“副作用”。简单归纳原辅料相容性实验目的包括但不限于以下几点：①通过设计原辅料相容性实验从而为制剂辅料，原料药和制剂工艺的选择提供依据，②提供有效数据研究各个成分在产品处方中起的作用，③确定那些因素对制剂质量起到关键作用的，以及彼此有关联的变量。

2.1.2实验设计：查阅大量的资料，针对原辅料相容性相关的指导原则少之又少，尤其是注射剂。在化学药物制剂研究基本技术指导原则和ICH指导原则Q8（R2）2.1.1章节中针对口服固体制剂提到了相关实验的设计，但并未有明确标准的实验操作，针对于注射液原辅料相容性实验的设计目前并未有明确的指导原则提及。笔者在设计实验时通常为N-1（全处方中去掉一种辅料成分）和N（全处方）相结合的原则去设计和规划该章节实验的设计（如果注射剂充氮也将其考虑为辅料成分），这里并未有统一的模式要求你必须怎样做，围绕着目的，能达到目的，合理的去设计实验即可。

前期可通过资料的调研，了解参比制剂所用辅料的特性，了解国内已申报该品种所用辅料在CDE官网的登记状态，针对性的去完成原辅料相容性实验，加快药品的研发进度。

2.2实验名称：pH值范围的考察

2.2.1实验目的：考察样品在一定范围内的pH，制定出产品合适的pH范围值。

2.2.2实验方案：假如在研产品为仿制药，分三种情况：①说明书中明确了pH值的范围和种类，这种情况也是研发人员最想看到的，假如所给pH值的范围为5-7，酸碱调节剂为盐酸或氢氧化钠，设置pH值时要有相应梯度，至于梯度间隔多少，研发者需要根据研发项目自己去衡量和把控，建议所给的两个极端值要考虑进去，那样得出的数据更有说服力，更加的贴近参比制剂。②说明书中明确了pH的范围，但未提及pH调节剂种类的，此种情况下需要我们根据处方信息，审评报告，结合检测数据（元素的定量和定性分析等……），去合理推测PH调节剂的种类。③说明书中明确了pH种类，但未提及范围的。此种情况下需要明确下中国药典是否收录该品种（查阅药典时一定要看清楚制剂所收录原料的种类是否与参比制剂一致），倘若有收录“皆大欢喜”，若无收录需要我们查阅参比制剂上市国药典，上市国无收录就需要查阅其他国有无收录，例如欧盟、美国和日本。假如所研发产品为新药，可参考的数据几乎没有，在涉及pH的考察范围方面就相对宽泛点，按部就班，老老实实的做就行。

上面所列举的是针对pH实验考察所遇到的几种情况，针对不同的情况需要我们合理的去应对。把握两点：① PH范围和梯度设计的合理性，②参考时以中国药典为 “主”，参比国药典为“仆”，其它国外药典为“辅”。

2.3实验名称：投料顺序的考察

2.3.1实验目的：对于大多数品种而言，投料顺序对产品的质量并无太大影响。个别品种会因为不当的投料顺序增加产品的质量风险，导致配液工艺无法的完成。顾名思义，投料顺序的考察目的在于考察不同的投料顺序对产品质量是否存在影响。

2.3.2实验方案：涉及到投料顺序实验方案的设计，研发人员要通过资料的调研了解处方中各个成分的组成及辅料所在处方中起到的作用，以便在脑海中对整体的实验处方有个大致的把控。注射剂中投料顺序实验的设计受到辅料种类及其在制剂中所起作用的牵制。注射剂中辅料的种类基本可分为两大类：①在处方中对原料药起到抗氧，助溶，调节pH值等化学作用，②在处方中对原料药并无作用，但在临床中起到调节等渗、局麻等药理作用。对于①大多数应在原料药投入前加入，目的是营造一种适合原料药“生存的环境”，对于②应根据辅料的性质选择投料方式，一方面保证辅料的稳定性，一方面规避辅料的副作用。在进行投料顺序设计时应充分了解原料药的理化性质，问问自己原料药需要一种怎样的环境能够最大限度的去 “迎合”它，再问下自己辅料在该处中起到怎样一个作用，如果失去它，会对该产品产生怎样的影响。

结合以上几点科学设计投料顺序，以最大程度地发挥辅料的作用，降低副作用，保证原辅料的稳定性，保证制剂的安全性、有效性、质量可控性。

2.4实验名称：滤膜吸附性试验

2.4.1实验目的：通过检测通过滤膜前后含量，有关等相关指标，筛选出适合该品种的滤膜材质，指导产业化生产。

2.4.2实验方案：该实验设计相对简单，一般情况下会筛选市场上主流的滤膜材质，通过对比过滤前后不同体积滤液的含量，有关物质等筛选出合适的滤膜材质。注意该章节只谈吸附性试验，其和相容性试验（包括吸附试验、细菌截留试验、化学兼容性试验、可提取物或浸出试验、安全性评估等内容）是包含与被包含的关系，在这里我们只谈注射剂小试阶段的吸附性试验，还请读者注意区分。在这里笔者提醒下大多数企业还是以仿制药为主，在进行该章节实验时，我们可以根据滤膜厂家相关信息有针对性的去选择滤膜材质，做到心中“有杆秤”。

不同厂家的滤膜的质量标准相差很大，在进行该章节实验设计时可结合在研产品的特点及设备工艺流程等和相关厂家及时沟通交流，最大限度的去“迎合”药厂设备管线要求。

2.5实验名称：不同光照条件下对中间产品稳定性的影响

2.5.1实验目的：通过考察不同的光照条件，认识了解不同的光照条件对该产品的影响，筛选小试研发的配制条件，指导产业化生产。

2.5.2实验方案：该实验设计的初衷和目的需结合注射液的工艺流程（称量、配制、过滤、灌封、灭菌、检漏、灯检）为出发点，涉及到相关操作步骤全面且合理的考察在不同光源条件下产品的一个稳定性状况。通常设计的光源有荧光、室内自然光及日光灯，根据配制、灌封、灯检的时限，设计取样时间点，考察其对关键质量属性的影响。

大多数工厂实际生产过程中几乎完全不可能在脱离光源的情况下生产操作，实验室研发阶段需要通过严格的实验设计及数据来说明在进行中间产品的配制阶段，所接触到的光照环境不足以对相关产品造成影响，从而更加清晰明了的指导工厂生产操作。

三、总结

文章一开始为读者简单介绍了药品研发过程中实验室研究、中试放大及工艺验证的目的及意义。随后重点介绍了药品研发过程中注射液实验室研究阶段的实验方案和实验目的，旨在以此为例抛出药品实验室研发阶段的“鸡生蛋和蛋生鸡”问题。

“鸡生蛋和蛋生鸡”这个困扰几代人的问题，孰对孰错，尚无定论，从结果导向来看此问题的探讨毫无意义，有鸡有蛋就行了，满足了不同人的需求，我管你先有的鸡还是先有的蛋。衍化到药品实验室研发阶段也有相同问题的存在！就是在实验的顺序设计方面有些许的欠妥，但又无法避免，不知涉及该医药研发领域的相关人士是否和我有共同的疑惑。上面我们列举了注射液小试研发阶段的部分考察项：原辅料相容性、pH值范围的考察、不同光照条件下对中间产品稳定性的影响、投料顺序、滤膜吸附性试验等。到底那个试验先做？那个后做？在先做这个实验时是否合理？实验室通常习惯是先做原辅料相容性试验，这其中必定会涉及一组实验为全处方，这也必定在制备样品时会涉及到过滤，实验室光照，投料顺序方面等，你先做投料顺序，这里又必定会涉及到实验室光照环境的影响，你先做原辅料相容性时会涉及到过滤程序，你怎能确定滤膜的选择是合适的？你又怎能确定投料顺序是合适的呢？又怎能确定实验室光照环境对其没影响呢？你先做滤膜吸附性又怎能确定投料顺序对其没有影响呢？就是你无论如何的去安排这个实验顺序，总有一种乱糟糟的感觉，到底是“鸡生蛋”还是“蛋生鸡”？

针对以上问题在此谈一下自己的想法，首先作为一名研发人员，我们的目的很明确，就是根据已有的设备工艺生产出安全性、有效性、质量可控性的药品，我想审评中心的老师老师们也是奔着该原则去审视项目产品的吧！回归问题本身在文章开头特意罗列了小试研发，中试放大及工艺验证的目的及意义，实验室研发阶段本身的意义不就是进一步认识和了解药品的风险点，了解掌握其风险点从实验设计方面降低和优化风险点的存在吗？我想在开展项目前我们已经通过资料的调研有意无意的了解到在研项目风险点的存在。也就是说在设计实验时心中已经有了一个大致的概念和这个实验结果的预判走向，需要注意的点在哪，实验室研发阶段实验的设计是在进一步的对在研项目的熟悉和验证，顺序设计上看似无意，实则有意。中国有句谚语：不管黑猫白猫，捉住老鼠就是好猫。药品的研发不也是这样吗？无论实验室研发阶段实验顺序如何设计，只要最终你的产品是安全的、有效的、质量可控的，是“能抓老鼠的”就会得到审评老师的认可，就会得到市场的认可！

四、参考文献

【1】《化学药物制剂研究基本技术指导原则》

【2】注射剂的投料顺序研究

【3】化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求

【4】注射剂项目研发生产策略全解析系列（八）：小试实验设计篇