通常GMP符合性声明与生产场地、原料药是一一对应的，不会对单独的中间体开具GMP符合性声明，除非该中间体也是一种原料药，只是针对特别项目作为另一原料药的中间体。
IND相关问题
问题1：结构已知的全部杂质，Q-SAR软件，需要全部进行预测和筛查吗？这是什么阶段的工作内容？
答：有警示结构的杂质会要求做Q-SAR评估，IND阶段需要评估并准备报告，但不递交。警示结构的判断比较依赖人员的经验，而且警示结构的判断准确性也会有一定误差，所以建议将不确定安全性的已知化合物全部进行软件评估。
问题2：请问关于2-氯丙烷的限度制定应怎么考虑，ICH M7收载了氯乙烷的PDE值但是没有2-氯丙烷的。大家有比较认可的2-氯丙烷的PDE值吗？
答：认为一般是采用两种策略：从严使用TTC的理念，还有一种用常规的卤代烷烃的TD50：36~1810mg/kg/day，用36带入计算一般都可以。从TD50线性外推的方式，计算出AI=TD50/50000*50kg。计算出AI，再根据产品日最大服用剂量计算出限度。
问题3：请问片剂一般临床一期你们是做多少的批量？也是10万个剂量单位吗？
答：临床I期批量根据临床需要，加检测放行和稳定性的量。主要是满足临床需求。2-3万片也有，5-7万片做过，也有超过10万片的。常规批量，1w~3w~5w都有。
问题4：临床I期报了2个规格片剂，工艺相同，原辅料比例一致，CDE老师给的批件中让关注不同规格质量可衔接性，请问这个质量可衔接怎么理解？
答：两个规格用的同一个质量标准放行的，含量和杂质可比性都容易理解，两个规格的溶出度曲线之间的一致趋势。首先看不同规格单片溶出是否相似，不相似的话，根据临床的使用剂量，比较相同剂量下的溶出曲线。
问题5：原料药炽灼残渣限度试多少啊，药典没有具体要求，有点说0.1%，有的说0.1%-0.2%，哪个更合适？
答：NDA申报阶段一般是0.1%，IND阶段0.2%即可。
问题6：如果申报验证性临床的话，必须提供临床试验样品的生产信息吗？
答：需要的。确证性临床的重要性不言而喻，所以CDE会关注生产场地的情况。
问题7：原料药中间体未知的非特定杂质限度≤0.5%，是否合理？如果要定这个限度，我们需要提供哪些数据证明这个限度的合理性。
答：依申报所处的阶段，IND阶段不需要提供毒理数据证明，但如果需要得到审评老师认可，需要一些参考文献的支持。因为是非特定杂质，很难证明其合理性。但在IND 申报时是可以接受的。随着研发深入，限度会逐渐收紧，到NDA时会紧到不得过0.10% 以保证API 中不得过0.10% （假设没有purge 或者enrich). 马上申报三期，原料药的药学研究应该基本完成了，此时的中间体非特定杂质应该收紧（比如不得过0.1%）保证API pass spec.
问题8：大家在在I期和II临床试验期间增加规格都有报补充申请吗？
答：按照临床期间变更指导原则，增加规格应该是要补充申请的。参考创新药(化学药)临床试验期间药学变更技术指导原则。
问题9：我司在研发一个冻干，包装里要配注射用水，但我们又没有终端灭菌线，这种情况，我们的注射用水可以委托别的企业生产吗，或者直接从市面上买已有文号的注射用水放到我们产品的包装里？
答：我的理解这个是分开的，你们申报时只有冻干这一种产品吧，注射用水是另外一种产品。直接采购已有批准文号的注射用水，即使不配也行。除非注射用水特殊，是特定pH值。
问题10：对于自制起始物料，3.2.S.2.3物料控制中需要提供起始物料典型批次的制备工艺吗，我们目前就放了起始物料的合成路线，并标明了具体试剂和溶剂，这样可以吗？
答：IND阶段比较都简单。在沟通起始物料指定时，这个时候想要拿下CDE肯定的意见，需要较为详细的起始物料质量研究数据，起始物料合成路线本身不应太复杂，否则起始物料有可能会要求前移。
问题11：美国IND申请时制剂内包材无DMF是否可以？
答：可以，III期才有明确要求必须有。
问题12：化药生产过程中添加但终产品里不存在的物料，是否算作辅料？交IND的时候是否要提供相应的证明性文件？ 根据中国药典0251里对辅料的定义是一般要包含在制剂里的物质。我理解这种过程中物质不算辅料，但有点儿拿不准。
答：需要在处方中说明有使用并去除，证明性文件不需要，也需要证明质量标准是符合要求的。
问题13：对于溶剂残留检测，如果低于了定量限，是报告低于定量限，还是未检出？
答：未检出指低于检测限，样品检测结果如果介于检测限和报告限之间，可写低于报告限，一般报告限的水平会与定量限保持一致。
问题14：想问一下药物的pH如何查询？
答：日本药典中的IF文件中是不是可能有药物在线。（drugfuture）这个网站也可以查IF文件，这个不用翻译成日文。在日本官网（PMDA））查询需要把药名翻译成日文，通常百度，谷歌的翻译很多时候是有问题的。化合物的pH和PKa在默克索引里面也可以查到，drugbank这个网站有的时候也会有，需要注意的是，有的是预测值（有标注）。如果药典未收录pH，以IF文件的信息为准，若IF文件没有，再参考默克索引，pubchem，权威性逐级降低
问题15：增加较味剂属中等变更，是向国家药监局提交变更，还是省局提交变更？
答：变更管理办法要求，如果企业经评估为中等变更，向省局备案。
问题16： 临床早期，包材，辅料是否可以不做鉴别项呢？因为它说的是”鉴别或核对“。
答：不是强制的要求。看企业自己的评估。
问题17： 我们是生物制品，前期临床我们用的西林瓶，IND批的也是西林瓶，用的中试生产工艺，然后关键临床期我们计划放大工艺，更换包材，然后开展关键临床期：
主要有两个问题： 1.我们这种变更自己做了包材相容性，包材更优没有更差，工艺也没有改变（虽然放大了），所以自己药学部门自己研究后评估为一般变更。所以要进行补充申请，那么需不需要CDE批准变更后，再开展关键临床？ 开展临床前是不是样品必须中检院进行检测？
2.如果包材不进行变更，就是工艺放大工艺也没有改变（虽然放大了），所以药学部门自己研究后评估为一般变更，那么是否需要进行补充申请呢？样品是否必须中检院进行检测？
答：一般药学部门评估都是觉得没问题，前后一致。
参考今年8月 《临床试验期间生物制品药学研究和变更技术指导原则（征求意见稿）》
基本思想是评估变更对安全性的影响，是，走补充申请；否，走DSUR。
征求意见稿中对安全性有潜在重大影响的生物制品药学变更示例：
制剂：1) 处方或剂型的改变(包括活性成分浓度和辅料组分的变更水针改粉针、西林瓶注射液改为预充式注射液等 )。
9) 直接接触药物的包装容器的性质改变 (包括涂层、粘合剂等 )，或因为包材改变影响了制剂的质量 (例如影响释放能力、剂量准确性 )。
问题18：现在注册证书上的注册分类都不写是几类了吗？
答：制剂有，原料药没有。
问题19：有个新药的提到获批后保护时间的文件是哪个？
答：新的药品管理法实施条例里有，不过目前还处于征求意见稿。
问题20：向FDA提交IND，所用的直接的包材没有DMF，是否影响受理和审评?
答：不会。辅料和包材要在3.2.P里都要写清楚的，厂家的COA可作为附件放。
问题21：DSUR药学部分，是在报告中任何变化均需要报告吗？比如一些工艺研究，但生产工艺参数没有变化，比如开发晶型研究的限度方法，有些辅料收集数据研（IND资料中没有），质量标准没变化，这些需要在DSUR中进行报告吗？
答：质量标准和工艺没有任何变更，药学变更就是写无，确认是微小变更的部分可以更新到DSUR中。
问题22：原料药在制剂中转为溶剂化物（不是水合物），如全部转为为单一晶型，是否可以申报上市？药品适应症仅为普通适应症。
答：质量风险较高，怎么判定在制剂中的晶型是稳定的。
问题23：请教各位老师，我们有个氘代的品种，以前按照2007年的注册分类划分为1类，现在做完II期，按照新的注册分类，我们III期以及NDA能不能继续按照1类去报。还是按照2.1类报？
答：既然自己都有这个分类的疑问，建议考虑在某个节点与CDE进行沟通交流确认具体的分类。
问题24：工艺中用到了碳酸铯，铯元素的限度控制有哪些依据和法规可以找？
答：可以去查铯的毒理数据，然后计算PDE值。目前查到一个硝酸铯的毒理数据，用这个数据去折硝酸铯的分子百分比得到铯的数据，再评估PDE。
NDA相关问题
问题25：请问美国过完整性评估(completeness assessment,CA)需要收费吗？
答：一般收到原料药DMF和FDA3794表格后，首先要确认收费情况，CA并不取代全面的科学审评，科学审评将决定DMF里所包含的信息是否足以支持ANDA的法规行动。
问题26：请问NDA的话，BCS分类一定要研究吗？
答：非必要。BCS分类要想得到认可是需要满足相关的指南要求，并得到官方认可。如果没有确切的溶解和生物利用度数据，是无法得到分类的认可。但相关的研究数据可以用于资料的准备。
问题27：请教大家药品研制情况信息表里面这个体外评价是指什么？是体外溶出度吗？
答：是的，我们一直填的是溶出，我计划后期体外释放、体外透皮也都写在这里。
问题28：医保谈判，药学这块需要提供哪些资料支持？
答：下载一下医保局ppt模板，所有项目资料也都公示，从安全性、有效的、药物经济学等维度，好像也没啥药学需要提供的。
问题29：请问国内NDA或者BLA申报，是否一定需要工艺验证三批的稳定性？
答：新药申报上市，3批注册批，以12月时间为起点。2批临床批，批次不满足。 有效期根据3注册批时间进行拟定。国内同时需要三批工艺验证批报NDA。当然工艺验证批也可以作为注册批报上市，但这样工艺验证批的生产需要提前较长时间生产并累积12个月的稳定性数据。是否一定需要积累12个月的稳定性数据，一定在上市前的会议中与CDE达成一致。
问题30：原料药中间体可以申请产线的GMP符合性声明吗？那如果要销售这个产品中的一个原料药。可以提供这个原料药GMP符合性声明吗？
答：第一个问题是不可以。中间体作为原料药卖，是不可以的。而且生产上也没进精烘包。官方给予的GMP符合性，和对应的原料药、场地（属地），都是一一对应关联的。企业不可能冒着自身体系的风险，对中间体开具GMP符合性声明。
