外用制剂概览

外用制剂仿制药的晶型研究要求

2021年3月CDE发布了《皮肤外用化学仿制药研究技术指导原则（试行）》，结合皮肤外用化学仿制药的制剂特点，提出仿制药开发过程中药学研究、非临床研究和生物等效性研究的技术要求，旨在为该仿制药的研发提供技术指导。皮肤外用制剂具有处方组成复杂，多相，热力学不稳定等特点，其复杂性导致皮肤外用制剂开发过程中，处方组成及制备工艺的微小变化会引起产品微观结构特性（Q3）不一致，进而无法保证自研制剂与参比制剂质量和疗效一致。皮肤外用制剂疗效与药物在制剂中存在形式密切相关，因此API的晶型、晶癖均为皮肤外用制剂的研究重点。

该指导原则从处方、生产工艺和质量控制多个方面均对药物晶型研究提出了要求，详见如下：

1、处方

对主药呈混悬状态的局部外用制剂，应结合参比制剂的粒径与粒径分布、晶型等指标，对仿制药的上述指标进行研究和控制，并通过体外释放和体外透皮试验等手段来确认与参比制剂质量的一致性。

解读：重点是主药成混悬状态的外用制剂，下同。需对参比制剂的晶型进行分析，选择跟参比制剂一致晶型的原料药。

2、生产工艺

软膏剂、凝胶剂：需注意对原料的预处理工艺（如微粉化处理）、加入方式及分散手段等进行研究，以保证仿制药与参比制剂中药物晶型、粒度及粒度分布、含量均匀性等关键质量指标的一致。

解读：原料药的处理工艺、加入方式及分散方式可能会造成转晶，需要进行研究，目的是保证最终产品中的原料药晶型与参比制剂晶型一致。

3、原料药

需制定合理的内控标准。应对晶型、粒度分布等加以充分研究及控制。

解读：原料药的晶型直接影响其溶解度、稳定性、生物利用度等关键性质。不同的晶型可能导致药物的吸收速率、体内分布和清除率等方面存在显著差异，因此，对晶型的充分研究及控制是保证仿制药与原研药等效性的基础。

4、质量控制

皮肤外用制剂的CQAs一般包括但不限于以下项目：外观、混悬药物的晶型、粒度分布、液滴粒径、流变特性、pH值、黏度、含量均匀度、微生物限度、有关物质、抑菌剂含量及抗氧剂含量、无菌（用于烧伤（除轻度I°或II°外）或严重创伤的无菌制剂）以及体外释放试验（IVRT）和体外透皮试验（IVPT）等。

解读：原料药的晶型对药物的溶解、制备、释药和稳定性有显著影响时，应对仿制品的晶型、制备过程和稳定性研究中的转晶现象加以研究，并阐明晶型变化可能对药物安全性和有效性的影响。根据研究结果，必要时对晶型进行控制。

不同类型外用制剂的晶型研究重点

液滴粒径、流变学特性、有关物质、释放和渗透速率是应当被重点考虑的关键质量属性。依据原料药在制剂中的溶解状态可分为非混悬型和混悬型，此两种类型制剂对应需要研究的原料药晶型的特性有所不同。

》》》对于非混悬型外用制剂，原料药在制剂中是熔融或溶解态，因此重点研究原料药不同晶型的溶解度差异，确保原料药在制剂制备过程易溶解或熔融，以及货架期内稳定不析出。

》》》对于混悬型外用制剂，晶型研究是难点也是重点，需要明确不同晶型的溶解度、溶出速率、稳定性差异，以及在制备和存储过程中晶型的相互转变。在实际开发过程中，可能会遇到各种晶型相关问题，如：投料前原料药的晶型和制剂成品中析出的晶型不一致，稳定性考察过程中出现转晶，原料药存在混晶难以控制，制剂中晶体析出存在批间差异，晶型差异导致释放和渗透性能不符合要求等。通常运用PXRD、DSC进行原料药的晶型研究，而在组成复杂的制剂中，为排除辅料干扰，拉曼光谱法则是有效鉴别晶型的方法。

外用制剂中活性成分晶型的无损研究

外用制剂很难使用PXRD检测，半固体制剂的晶型鉴别可能会受到样品流动性的影响，且通常API占比较低、辅料干扰较大。在进行制剂样品晶型鉴别时，需要注意凝胶的流动性以及样品前处理对晶型的可能影响，需要选择合适的方法进行鉴别。

在外用制剂的晶型研究中，拉曼光谱具有独特优势。拉曼光谱对半固体制剂（乳膏、混悬剂等）样品的活性成分进行晶型鉴别时，无需进行预处理（如过滤、干燥等），可以直接从液体媒介中定位活性成分位点，避免预处理造成转晶对结果产生影响。

混悬型外用制剂

混悬型外用制剂是将难溶性药物以一定形式分散在液体分散媒介形成的非均相制剂，通常用于如下情形：

1、因病患特性需将难溶性药物制备成液体制剂；

2、药物剂量远超其溶解度且无有效增溶手段；

3、药物在混悬状态更稳定；

4、消除药物不适的味道。

混悬型外用制剂在使用和贮存过程中应保持稳定，而作为影响稳定性的关键因素之一，针对化合物晶型的研究非常重要。

在定位活性成分之后，信号的采集方式和优化尤为关键。下图的信号选自某混悬型外用制剂中API信号优化过程中的关键节点，可以看出，随着优化的深入，最终能够得到下方活性成分的信号，从而用于后续的晶型判定。

图：混悬制剂样品拉曼光谱显微成像

乳膏及其他剂型

对于乳膏或其他外用制剂，同样需要对它的晶型和晶癖进行研究，以确保一定的溶解和渗透能力。药物与油脂性或水溶性基质混合制成的均匀半固体中，可能存在大量无定形，它们和传统的结晶固体不同，大多是无序的，利用拉曼光谱技术，可以定位到乳膏中的API，直接采集对应位置的信号，同时可以减少其他附加剂的干扰。

图：乳膏制剂的拉曼观察图

结语

在外用制剂仿制药的研发过程中，对晶型的研究是一个不可或缺的环节，且贯穿着全生命周期，从处方、原料药的晶型、生产工艺到最后的质量控制。