引言

医疗器械的毒理学风险评估主要遵循ISO 10993-17或GB/T 16886.17 [2] [3]，通过比较患者在使用器械过程中直接或间接暴露于成分的量及其相应的允许限量，以评估这些化学物质的安全性风险。由于材料化学表征-毒理学风险评估一般适用于评价系统性的毒性终点，如全身毒性、遗传毒性、生殖/发育毒性、致癌性，从而可以豁免不必要的动物试验，优化生物相容性测试方案 [1]。因此，ISO 10993-17:2023《Biological evaluation of medical devices– Part 17: Toxicological risk assessment of medical device constituents》新版本的发布，引起了广泛的讨论和关注。

第一版ISO 10993-17: 2002版本中主要描述了医疗器械可沥滤物的人体允许限量的确定方法[2] ，其最新版ISO 10993-17:2023则从整体框架上对医疗器械中成分的毒理学风险评估进行了阐述，主要包括如下四个部分：化学成分毒理学信息综述、可耐受接触水平（TCL）或可耐受摄入量（TI）推导、暴露评估以及风险判定[2]。新版指导原则的生效为毒理学风险评估提供了更多技术评估思路和工具，较为显著的变化包含如下几个方面：

TSL(Toxicological screening limits)的应用

应用TSL（特定时间段内，已识别化学物质不会对健康造成明显损害的累积暴露剂量）确定已识别化学物质的总量（TQ）是否过低而不会引起全身毒性、遗传毒性、致癌性、生殖/发育毒性。若TQ＞TSL，评估其可获得的毒理学信息（如体外或体内毒性研究，以及人体流行病学研究/临床试验/病例报告等），必要时采用交叉参照（Read-across）结构类似物或通过毒理学关注阈值TTC（Threshold of Toxicological Concern）方法获取足够的毒性信息数据以评估其安全性。

需注意TSL的适用范围，以下情形排除在外：

1、当化学物质为关注队列（CoC）物质

2、毒性效应为刺激性

3、化学物质鉴定不充分

4、呼吸气道器械的VOC（挥发性有机化合物）

5、应用于新生儿（包括早产儿或< 6月龄的婴儿）的持久接触器械

TCL（Tolerable contact level）/TI（Tolerable intake）推导

对于器械中存在安全性风险的化学物质，基于器械预期临床用途和相关物质的毒性信息，选择数据质量较高的、保守的或临床相关的、敏感的毒性数据（如无刺激作用水平（NIL）和最小刺激作用水平（MIL）、无可观察到不良反应水平（NOAEL）或最低可观察不良反应水平（LOAEL）等）作为POD（Point of Departure）并应用相应的修正因子MF（MF= UF1 × UF2 × UF3，不确定因子UF一般包括物种间和种内差异以及其他因素的不确定性）推导该物质的TCL或TI。TI推导时可包括短期和长期暴露对应的TI值。必要时采用交叉参照结构类似物，新版指导原则中也详述了应用交叉参照的基本考虑和要求。

暴露评估

根据化学表征测试中得到的已识别化学物质总量（TQ）或模拟浸提动态释放过程中的单日最高量（HQ），以评估各个接触时间段的最大预计暴露量（EEDmax）。暴露评估时需考虑敏感人群、器械使用数量接触时长等因素，同时采用较严苛的暴露假设。

风险判定

为了评价潜在健康风险，将不同暴露期限TI或TCL除以各个接触时间段的EEDmax，即可得相应的安全范围（MOS）。MOS可作为健康风险或危害可能性的衡量指标。当MOS小于1，认为引起不良反应的风险需进一步明确。当MOS大于1时，通常认为物质的安全性风险可接受。新版指导原则中也阐明了风险判定的标准。

此外，风险判定时，还需考虑暴露评估假设、毒性类型及严重程度、器械临床应用等因素综合评估，必要时须结合优化暴露量（如应用假定释放天数（Rd）或动态释放）、追加生物学测试或风险控制等评价策略，更加全面合理地评估了医疗器械中的可浸提物/可沥滤物在预期临床过程中的毒理学风险。

为了便于更好地理解标准更新的内容，我们整理了一些常见问题集锦，包括如下内容：

《ISO 10993-17:2023医疗器械成分的毒理学风险评估标准更新及审查关注点》

1、植入器械的化学表征数据，在什么情况下可以豁免部分生物相容性试验？

对于持久接触人体的植入器械来说，如果按照GB/T 16886.18:2022和/或ISO 10993-18:2020开展了化学表征用于估计器械在临床使用条件下释放化学物质的量的可能性及其含量（在实验室浸提条件下的可浸提物），并结合GB/T 16886.17:2005和/或ISO 10993-17:2023对潜在的风险物质进行了毒理学风险评估，在测试和评估结果科学合理的情形下，所有物质的安全范围MOS均大于1，一般情况下可认为可豁免相应的生物相容性试验，如全身毒性、遗传毒性、致癌性、生殖发育毒性等。可豁免试验的类型视选用的毒理评估数据所覆盖的生物学风险评定终点而定。

2、化学表征的基本流程是哪些

具体基本流程内容可查阅ISO 10993-18:2020和GB/T 16886.18:2022. 我们近期也有化学专家的线上直播课程围绕这一主题进行分享，如下链接是直播课程的回看内容，供参考。

3、TRA（Toxicological Risk Assessment）可以用来评估局部反应的终点吗，比如细胞毒性和致敏性？

基于ISO 10993-17:2023，TRA评估时常用的一些安全限度值包括TTC（Threshold of Toxicological Concern）、TSL（Toxicological screening limit）、TCL（Tolerable contact level）和TI（Tolerable intake），其中TCL用于评估表面接触器械成分是否可能引起潜在的刺激性作用。TI、TTC和TSL一般可以阐明全身毒性、遗传毒性、致癌性、生殖毒性、发育毒性的生物学风险评定终点。具体信息参见ISO 10993-17:2023 Section 6.1，对应的安全限度值和生物学风险评定终点如下：

— 刺激性(TCL);

— 全身毒性（如急性、亚急性、亚慢性或慢性毒性）(TSL、TI、或TTC);

— 遗传毒性(TSL、TI或TTC);

— 致癌性(TSL、TI或TTC);

— 生殖毒性(TSL、TI或TTC);

— 发育毒性(TSL、TI或TTC);

— 基于可用毒理学数据的其他相关的毒性终点(即TSL、TI或TTC 不适用)。

4、当采用TSL值进行评估时，是否需要明确化合物的刺激性？

如上述问题3，TSL通常可以阐明的生物学风险评定终点包括全身毒性、遗传毒性、致癌性、生殖毒性、发育毒性，对于刺激性可采用安全限值TCL进行评估。一般情况下，TCL会基于NIL（Non-irritating level）进行推导。然而，不是所有可浸提物都有可用的相关毒性信息以评估刺激性终点，通常建议开展相应的生物相容性测试。

5、请问生物学评价相关测试，ISO 18562与ISO 10993之间怎么选择，还是说ISO 18562可以代替ISO10993？

二者都属于风险管理框架下的器械生物学评价相关指导原则，但有不同的适用范围。

ISO 10993-1:2018和GB/T 16886.1-2022适用于直接或间接与人体接触材料或器械的生物学评价，在医疗器械分类总则5.1章节指出，对于仅与患者间接接触的气路器械组件，宜使用特定的器械标准进行相应类型的生物相容性评价（见ISO 18562系列标准）。ISO 18562-1:2024指出，该标准适用于通过呼吸通道与人体提供呼吸护理或供应物质的器械或者组件，对于直接与人体接触的器械需参照ISO 10993系列指导原则。

因此，需基于器械或组件与人体的接触方式，确定相应适用的评价系列。在特定情形下，同一器械的不同组成部分也可能存在有不同的接触方式。

6、如果毒理学家不关注低于120 ug/day的数据，是否意味着化学表征测试中TTC设置时不需要考虑低于120 ug/day的情形？

AET（Analytical Evaluation Threshold）是将基于剂量的阈值（TTC）转换为基于浓度的一个阈值，化学表征测试中一般会将浓度高于AET的可浸提物进行定性和定量分析，而低于AET则被认为具有可接受的低毒理学安全风险，无需进行定性和定量操作。由GB/T 16886.18:2022和ISO 10993-18:2020, E.2 AET的计算公式可知，DBT（Dose Based Threshold）作为一种基于剂量的阈值（如TTC），需基于器械临床使用的持续时间选择基于接触时间的分级TTC，如120 ug/day（≤30天）、20 ug/day（30天~1年）、10 ug/day（1~10年）和1.5 ug/day（>10年）。因此，是否正确选择了的AET也是监管审核中较为关注的问题。

对于TSL的应用，尽管在适用的情形下，可以基于TSL≤30天=120 ug和TSL＞30天=600 ug对高于AET的器械成分按照假定的不同暴露期限进行筛选（见ISO 10993-17:2023 附表B.2），但前提需满足TSL应用的条件（如，成分的鉴定以及每种可提取物的量是否能够代表总量），对于目标人群包括敏感人群（如，新生儿或婴儿<6个月）的持久接触器械、刺激性危害、结构鉴定不完全的物质、以及CoC（Cohort of Concern）或其他在应用范围之外的物质，TSL均不适用。

因此，ISO 10993-17:2023注解到：TSL不取代ISO 10993-18:2020中描述的AET。

7、当1天的MOS值小于1，但其他暴露期的MOS值都大于1，你会认为它具有毒理学风险吗？

当采用假定动态释放的策略对器械在不同暴露期限阶段的毒理学风险进行评估时，需针对不同时长的MOS分别评估。尽管其他暴露期限的MOS都大于1，在1天内MOS小于1的情形下，仍需明确短期接触期限的毒理学风险。

8、对于用于儿童使用的器械，由于患者体重较低，是否应该应用较低的TTC或TSL？

ISO/TS 21726:2019 5.1章节认为，TTC是ICH 基于致突变性杂质信息确定的限值，对于器械中可能释放至人体成分的致癌性和非致癌性作用均具有保护性作用。TTC适用于经口和肠道外的暴露途径，以及成人、儿童和孕妇。ISO 10993-17:2023指出，TSL不适用于目标人群中敏感人群（如，新生儿或婴儿<6个月）的持久接触类型的器械。

TTC的单位是ug/day，TSL的单位均为ug，实际使用时均不需要基于患者体重进行校正或调整，但需注意适用范围。