IND相关问题

问题1:强制降解试验对待降解的样品有什么要求没有？比如纯度、水分、溶剂残留等？

答：代表性样品，能够代表当前研发阶段的工艺和批量。

问题2: API的微生物方法验证（该方法用于最终NDA的申报），方法验证时使用的API批次来源有无要求，是否必须是GMP批次产生的批次才可以？还是说只要是代表性工艺产出的API，研发批次或者non-GMP生产批次均可以用于微生物方法验证？

答：使用non-gmp物料验证NDA微生物方法会有失败的风险，如果失败，到时调查不出来是物料的原因还是方法的原因，建议使用代表性工艺的gmp物料。

问题3: 辅料入厂检验时，标准里规定性状是淡黄色结晶性粉末，我们的检测结果是淡黄色粉末，这结果算不符合规定吗？这结晶性怎么判断呢？

答：参考药典通则的结晶性检查法进行检查判断。

问题4:在进行精密称量时，采用减重法，将称量后的样品倒入到量瓶中后，为了保证黏附在称量纸上的样品完全倒入容量瓶中，能否对称量纸进行冲洗？

答：减重法操作有量程的要求。我们实验室，目前采取的都是，选择合适的天平，放称量纸，去皮，称取样品，打印称量条，然后连称量纸一起冲洗。这是针对没有粘性的样品。粘性样品，比如称到容量瓶里，容量瓶去皮，样品直接加到容量瓶里。

问题5:制剂产品拟-20冷冻保存，影响因素的条件设计上如何设定比较合适。是不是只能2-8度去放样品做，还是高温做25度也可以。

答：建议参考药典通则9001原料稳定性影响因素条件进行考察。

问题6:原料起始物料的标准中不定入鉴别项是否可以啊？

答：不行，我们国内国外都有被提出这个要求，连溶剂都需要有鉴别方法。

问题7:基毒杂质评估，对于回复官方来说做Ames试验足够了吗？

答：如果是上市申请的发补，需要完整的评估，包括QSAR的评估，然后警示结构的按照二类限度控制，如果想进一步研究，可以做Ames实验，阴性归到5类，阳性的话限度按2类控制。如想进一步了杂质实际致突变情况，可进一步进行体内的致突变研究。

问题8:有做酶催化的化学反应的吗？其中酶残留/蛋白残留的限度都怎么定的？

答：注射剂中酶蛋白残留：一般是100ppm以内，LOQ 10ppm，这个是比较合理的。口服制剂中酶蛋白残留，大部分项目可以按照100ppm限度，10ppm的LOQ，最终争取不定入质量标准。

问题9:对于临床样品的有效期IND申请时是不是都可以写暂定24个月，还是说要依据稳定性数据支持，有没有效期写的不合理被要求重新评估的？

答：可写暂定24个月。如果有常规的3个月稳定性数据，加上ASAP数据会比较稳妥定这个效期。

问题10:临床试验用安慰剂的批量有要求吗？不是必须要和自制药品批量一致吧？

答：没有，按需求生产。

问题11:请教一下，针对析晶过程用到晶种，需要对晶种进行研究和控制吗？

答：需要质量标准和COA。

问题12:处方中含有抑菌剂的制剂，稳定性过程中除了检测抑菌剂含量，还需要考察抑菌效力吗？老师们有没有稳定性不考察抑菌效力，只检测抑菌剂用量，被CDE发补要求补做抑菌效力的呢？

答：0天和效期末要考察抑菌效力。

问题13:报欧洲的原料药可以分段生产吗？

答：可以的。两个生产商都写上去，分别出GMP声明。

问题14:有关物质最小峰面积积分规则，你们都是怎么制定规则的？

答：报告都是按照0.05，积分都是报告0.05的1/2以下。

NDA相关问题

问题15:复方制剂的原料药分别有2个厂家 ，注册检验需要提交几批样品？

答：两个厂家的原料药分别3批。不建议初次上市申请时同时报两个原料药厂家的产品，复杂度和风险都提高。

问题16:  新增原料药供应商，制剂是否需要工艺验证？

答：参考2024年6月7日刚刚发布的上市后原料药变更制剂评估的问答指南，原料药供应商变更可分为几种情况，原料药是A或者I状态，变更类别会有差异。I状态的需要报重大变更的补充申请。A状态根据原料药的评估，以及制剂的评估进行相应的申请。

问题17:制剂产品有三个批量，上市申报时工艺验证使用哪个批量做验证，最大的批量吗？多个规格时，上市申报工艺验证每个规格都需要做吗？

答：批量不同，工艺参数（CPP、KPP、Non-KPP）可能不同，按GMP要求应该是三个工艺规程。如果三个批量的CPP和KPP相同，或CPP相同KPP随批量呈线性，可以通过评估做最大批量的工艺验证。本质上还是要比较工艺规程的一致性程度及差异性可能带来的质量属性影响。如果技术转移期间三个批量都做过工程批，有数据做评估基础是最理想的。如果没有做过工程批，可以考虑最大批量三批，另外两个批量各一批。上市申报工艺验证每个规格都需要做完整的工艺验证。

问题18:新药申报，制剂关键临床批次，注册稳定性批次都是在A厂，申请人想转到B厂进行商业化，请问B厂的PPQ批次需要多长时间的稳定性，可以申报B厂商业化成功？前提A厂和B厂的产品一致，工艺一致，设备原理一致。

答：建议注册批次和PPQ批次在B厂完成，注册批次稳定性时间要求一般需要12个月。同时也建议在申报前与CDE沟通关键临床批次与注册批次，PPQ批次之间的可衔接性。

问题19:如果当初申报时候没有报回收溶剂的使用，后续想把这个回收溶剂报上去，这个可以报备案吗？

答： 回收溶剂没有在2021年已上市变更指南中纳入变更情形。贵司如为国产，可完善相关研究（回收工艺，质量标准，最大回收套用次数，工艺验证与质量对比研究，必要稳定性）后，与省局老师沟通。

问题20:有成功在中检院送检，2批样品有效期符合要求，1批样品有效期不符合要求的成功案例吗？

答：有成功案例！在今年3月27日座谈会上综合办的老师也说不够两个检验周期他们也是接收。企业提交一个不申请复检、申请人承担因剩余有效期不足问题引起所有责任（类似表述）。申请人提交了这个声明，可能中检院也会发补，但是企业接着沟通是没问题的！中检院也看到了企业的一个这种需求，所以在2024版有明显松动，字眼用“原则上”……