摘要：由于眼部的敏感性及独特的解剖学和生理学特点，相比其他外用制剂，眼用制剂在质量控制方面要求更为严格。在文献调研和日常审评工作基础上，主要参考国内外相关技术指南及法规要求，对化学药品仿制药眼用制剂的质量研究进行探讨，主要包括质量研究的总体要求及主要关注点，如微生物方面的考虑、释放或溶出及稳定性设计等。通过本文的探讨，以期为业界仿制药眼用制剂尤其是复杂制剂的开发或为我国监管机构提供参考。

眼用制剂系指直接用于眼部发挥治疗作用的无菌制剂，主要用于治疗干眼症、沙眼、眼部炎症（结膜炎）、视网膜病变、青光眼等，剂型主要包括凝胶、软膏、乳膏和液体制剂（如溶液、混悬液和乳液），该类产品一般是将活性成分递送至眼内或眼周[1]。由于眼睛的敏感性及独特的解剖学和生理学特点，相比其他外用制剂，眼用制剂在质量控制及安全性方面要求更为严格。

复杂眼用制剂目前暂无明确定义，对于那些需要特殊制备方法或特定贮藏条件的眼用制剂可能都是复杂眼用制剂，这些制剂的制备方法可能包括溶解、乳化、分散等，而贮藏条件可能需要特定的温度、湿度或其他条件以确保药物的有效性和稳定性，如眼用乳剂、眼用混悬剂等等。由于复杂眼用制剂的仿制一般需要满足Q1、Q2、Q3的一致性，且仿制药企业很难获得原研产品的处方工艺等信息，故增加了复杂眼用制剂的仿制难度。我国目前已上市的眼用产品主要集中在溶液型滴眼液领域，我国监管机构针对溶液型滴眼剂已发布了《化学药品仿制药溶液型滴眼剂药学研究技术指导原则》，用于更好指导溶液型滴眼剂的仿制。溶液型滴眼剂的常见辅料包括缓冲剂、抑菌剂、增溶剂、渗透压调节剂、增稠剂、表面活性剂、保湿剂等，常见包材主要包括单剂量和多剂量药用滴眼剂瓶，大部分的包材材质为低密度聚乙烯。目前，复杂眼用仿制制剂其上市品种相对较少，我国尚未发布专门针对该类产品的技术指导原则。本文根据前期文献调研，汇总了部分国内外已发布的眼用制剂相关的技术要求，具体见表1。

本文结合日常审评经验，并参考国内外相关技术要求，对化学药品仿制药眼用制剂的质量研究进行探讨，以期对业界仿制药眼用制剂尤其是复杂眼用制剂的开发或我国监管机构提供参考。文章仅代表个人观点，如与我国监管机构后续发布的指导原则或技术要求相悖，请以官方要求为准。

1、 眼用制剂的质量研究总体要求

由于眼部结构精细且敏感，故眼用制剂的质量要求相对较为严格。FDA发布的《ANDA Submissions-Refuse-to-Receive Standards》[2]（即仿制药拒收标准）中明确了眼用制剂的所有成分都要与参比制剂一致，首先是辅料种类（Q1）和辅料用量（Q2）一致。我国对溶液型滴眼液的辅料要求如下：申请人可以提交与参比制剂渗透压调节剂用量、缓冲剂用量和pH调节剂不同的处方，但需标注不同之处，阐述选择的理由[3]。眼用制剂的另一个要求是物理和化学特性（Q3）应与参比制剂相当。所谓物理化学特性包括但不限于以下考察指标：pH值、比重、缓冲容量、渗透压摩尔浓度及黏度等，应至少对3批仿制制剂和参比制剂进行物理化学特性对比研究。现结合国内外相关要求，对眼用制剂的质量研究进行总体概述。

溶液型滴眼剂（由原料药物与适宜辅料制成的供滴入眼内的无菌澄明液体制剂）是最常见的眼用制剂类型，也是各国药典收载品种最多的眼用制剂，其质量标准中除需对性状、鉴别、有关物质及含量测定项等一般质量项目进行控制外，还需针对溶液型滴眼剂的特有质量属性如pH值、渗透压摩尔浓度、可见异物、不溶性微粒、无菌、装量等项目进行控制[3]。

混悬型滴眼剂（难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的无菌眼用液体制剂）相较于溶液型滴眼剂，具有药物颗粒可在角膜前囊滞留、增加与角膜的接触时间从而提高药效的优势[4]。一般情况下，混悬型滴眼液除常规检测外，还需符合混悬剂的一些特定质量要求，包括粒度、再分散性及沉降体积比等。如吡诺克辛滴眼液[5]，其日本interview form文件（简称ＩＦ文件）中明确了性状、pH值、渗透压摩尔浓度比、黏度、比重、粒度、不溶性微粒、无菌及含量等质量考察项；FDA发布的妥布霉素地塞米松眼用混悬液个药指南中明确其质量考察项目主要包括粒度和粒度分布、体外释放行为、晶癖、外观、pH、比重、渗透压、表面张力和黏度等[6]。为避免刺激性，混悬型眼用制剂的粒度一般要求小于10μｍ[7]。

眼膏剂（原料药物与适宜基质均匀混合，制成溶液型或混悬型膏状的无菌眼用半固体制剂）除需检查性状、有关物质、含量、无菌、抑菌剂含量、装量等项目外，还需检查金属性异物、粒度等项目[8－9]。如FDA发布的妥布霉素眼膏个药指南，明确其质量考察项目主要包括外观、酸碱度、晶型、流变性、粒度和粒度分布及体外释放行为等[10]。

当然，除上述所述剂型外，眼用制剂的种类还有很多，如洗眼剂、眼内注射液及眼科检测试纸等，由于各国药典收载的相关产品相对较少，且目前上市的相关产品也不多，不再一一详细介绍。

以上是不同剂型眼用产品的总体质量考虑，下文就其中的一些关键项目进行展开论述，同时对眼用产品的包装系统提出一定的要求。

2、 眼用制剂质量研究的关注点

眼用制剂由于其使用部位的特殊性，其在质量研究过程中还需重点关注以下几个方面：

2.1  微生物方面　

由于眼用制剂直接作用于眼部，绕过了身体的一些防御系统，所以对使用者造成伤害的潜在风险增加，那么无菌是其很关键的质量属性之一。2022年12月，FDA与美国疾病控制与预防中心（CDC）合作，对多州爆发的耐抗生素铜绿假单胞菌感染进行调查，调查结果显示：该微生物感染最终影响了80多名患者，导致4名患者死亡，至少14名患者视力丧失[11]，以上案例强调了眼用产品无菌的重要性，眼用药品生产商必须符合GMp要求以确保产品的无菌。

灭菌或无菌操作工艺可能会引起眼用制剂的降解或形态学的变化，即高压灭菌所需的温度可能会对某些剂型的眼用产品（如混悬型、半固体型及乳剂型等）带来不可逆转的破坏，而过滤工艺要求产品的粒度小于0.2μｍ[7]。如所开发的眼用制剂无法符合以上要求，可以使用保存在无菌环境中的无菌成分在无菌工艺条件下生产眼用制剂。

单剂量眼用制剂为单次使用，即打开后一次使用，用完即弃，在防止外来微生物入侵方面能够提供较好的保障。多剂量包装的眼用制剂在货架期内会被多次打开，因此需要进行合理设计和控制，以保证产品在整个货架期和使用期间能够避免有害微生物的污染。如多剂量眼用制剂自身的抗菌活性不足，处方中可使用适当的抑菌剂，这对于确保多剂量药品在潜在微生物侵入后免受有害污染至关重要。无论多剂量眼用制剂是否具有固有的抗菌活性或含有一种或多种抑菌剂，生产商都应在产品的效期内实施严格的抑菌效力试验。对于不含抑菌剂的多剂量包装眼用制剂对包装系统提出了较为严格的要求，其包装系统需保证产品在整个有效期内的无菌性，并确保不被微生物污染。

FDA不建议在眼用药品中使用硫酸银或其他含银化合物作为抑菌剂，因为将银直接应用于眼睛会引起严重的安全问题，包括银中毒（皮肤和眼睛的不可逆变色）以及结膜和角膜中的银颗粒沉积[12]。

2.2  有关物质方面　

首先，眼用制剂的有关物质应符合国际协调理事会(ICH)《新药中杂质行业Q3Ｂ（Ｒ2）指南》（2006年8月）中关于报告限、鉴定限和质控限的相关要求。在符合ＩＣHQ3Ｂ（Ｒ2）的基础上，FDA计划进一步严格眼用产品的有关物质要求。FDA近期发布了一个指南草案———《Quality Considerations For Topical Ophthalmic Drug Products》，其中规定了眼用产品中未知杂质的限度，具体见表2。

目前该指南处于征求意见阶段，美国制药界对该部分意见较大，认为限度过于严格。ＩＣHQ3Ｂ（Ｒ2）规定：当最大日剂量在10～100ｍｇ范围时，其杂质限度为0.5％，而该指南草案规定：当活性浓度在0.1％～1％之间时，其鉴定和质控限度为0.1％。业界普遍认为，该限度的严格可能会引起眼用产品研发成本的提高。与Q3Ｂ（Ｒ2）建议相比，FDA拟制定更加严格的有关物质限度可能有两个方面的考虑：①眼用产品直接给药于眼睛，这种局部给药有可能在眼睛中产生比较高的局部浓度，而ＩＣHQ3Ｂ（Ｒ2）中的建议通常用于支持全身作用药品的安全性测定；②与已知杂质相比，对未知杂质的潜在影响知之甚少。

至于该指南最终是否能够实施及是否具有普适性仍有待商榷。

2.3  体外释放或溶出测试　

眼用制剂的某些剂型其释放速率和程度在一定程度上可以反映产品处方工艺的变化，这些变化对评估产品质量的一致性比较重要。企业可以考虑将体外释放／溶出作为某些眼科产品（如混悬液、乳液、半固体等）质量控制策略的一部分。FDA个药指南中规定了部分眼用产品需要进行溶出曲线相似性研究，如妥布霉素眼膏、妥布霉素地塞米松眼用混悬剂、妥布霉素地塞米松眼膏剂及环孢菌素眼用乳剂等。

FDA为支持复杂眼用制剂的仿制，专门资助针对复杂眼用制剂的相关研究，其中就包括开发更接近体内生理条件的新型体外释放方法，相关研究项目促进了环孢菌素眼用乳剂的获批。目前，我国复杂眼用仿制制剂获批相对较少，或许可以参考FDA的相关做法发布更多个药指南或相关技术指导原则，以指导相关产品的仿制，并提高其用药可及性。

2.4  可见异物检查　

使用稳健的目视检查方案对眼用制剂的可见异物进行检查，对于包装在不透明容器中的局部眼用制剂，应使用适当的技术（如Ｘ射线光谱）或破坏性测试来识别可接受的可见尺寸范围内的颗粒[7]。其可见异物检查应符合药典的相关要求。

2.5  包装系统设计及药物递送

2.5.1  单剂量容器　

对于局部眼用制剂，FDA建议溶液、乳液和混悬型的单剂量眼用制剂的容器最大填充体积不超过0.5ｍＬ；单剂量软膏或凝胶型眼用制剂的最大填充量不超过1ｇ。虽然我国在该方面无明确要求，但考虑实际临床使用量及成本问题，也不建议单剂量眼用产品灌装过多药液，比较推荐的单剂量用量为0．4ｍＬ。

2.5.2  多剂量容器

2.5.2.1 液滴大小　

对于局部作用的眼用制剂，FDA建议多剂量眼用制剂中的液滴大小在20～70μＬ之间[7]。对于仿制制剂，企业应进行一次性滴液体积／重量研究，以确定递送或分配过程中的滴液大小。仿制制剂的滴液大小应在参比制剂滴液大小的±10％范围内，并在20～70μＬ的推荐滴液大小范围内；如有差异，需提供科学依据。

2.5.2.2 混悬制剂的剂量均匀性　

除符合《中国药典》2020年版（四部）通则0941项下的含量均匀度考察外，根据ＵＳp通则＜771＞的建议，应对混悬型眼用产品进行再悬浮性／再分散性测试。可从容器的顶部、中间和底部进行取样，进行剂量均一性研究，以证明原料药分散均匀，标识剂量应在产品有效期内持续均一地递送标示剂量。

2.6  包装系统的可提取物和可浸出物　

眼用制剂应评估包装系统的可提取物和可浸出物，可提取物和可浸出物的评估应考虑包装系统的一级、二级和三级包装成分，包括标签成分。浸出物有可能与药物相互作用，进而影响产品质量和治疗效果。

相对于玻璃包装容器，半渗透的包装材料可能更易引起可提取物和可浸出物方面的担忧。随着时间的推移，半渗透包装系统可以将低分子量化合物（如增塑剂、润滑剂、颜料、稳定剂、抗氧化剂、结合剂／络合剂）从包材或标签（如油墨、黏合剂、油漆）中迁移到药品中，可参照我国发布的相关技术指导原则开展研究。

FDA近期发布的指南草案《Quality Considerations For Topical Ophthalmic Drug Products》中规定了浸出物的阈值，如下所示：

报告限：1ppｍ；鉴定限：10ppｍ；质控限：20ppｍ。

由于眼用制剂直接作用于眼部，生产商应评估超出上述限度的潜在可浸出物的相容性和安全性问题。除系统安全性外，安全性评估还需酌情考虑此类可浸出物的眼部毒性和刺激性。目前该指南处于征求意见阶段，至于该指南最终是否能够实施及是否具有普适性仍有待商榷，但可以看出眼用产品质量考察的特殊性。

2.7  稳定性设计　

申请人需设计科学的稳定性试验方案来评估产品的稳定性，并根据稳定性试验结果来确定产品的贮藏条件和有效期。若处方中含有抗氧剂、抑菌剂等辅料，在稳定性研究中还需考察上述辅料含量的变化情况。仿制眼用制剂的贮藏条件可参照参比制剂拟定。在设计稳定性试验方案时应考虑以下几个方面。

2.7.1  稳定性考察过程中的容器放置方向　

当眼用制剂在不同方向下放置时，其稳定性可能会受到影响。应根据药液与包装系统（含标签、油墨）的接触情况，设置合理的稳定性考察样品放置方式，建议在稳定性考察过程中增加样品倒置（平放）等考察，以全面研究内容物与内塞等密封组件、标签和／或油墨的相容性。

2.7.2  失水率　

如包装容器为半渗透性容器，需参照ＩＣHQ1Ａ、《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》等设计试验条件（低湿条件），并增加对失水率的考察。

2.7.3  乳液和混悬液的冻融研究　

对于部分眼用产品（如乳液或混悬型眼用产品），申请人应进行冻融循环研究，以评估运输和处理过程中可能遇到的任何高温和低温变化的影响，这些变化可能会影响药品的质量和性能。在整个研究过程中，应定期分析样本的所有质量属性，并与参比制剂进行比较。

2.7.4  使用中稳定性　

使用中稳定性研究用于确定产品开启后的稳定性是否符合要求，申请人应依据参比制剂说明书中的用法用量进行使用中稳定性试验，建议采用近效期样品，如不能获得近效期样品的数据，可在所递交的稳定性研究的最后一个时间点进行研究。

3、小结

本文结合眼用制剂的给药部位及剂型特点，结合日常审评工作，同时参考国内外相关技术指南，对化学药品仿制药眼用制剂的质量研究进行了梳理，明确了其质量研究的总体要求以及主要关注点，如微生物方面的考虑、有关物质控制、体外释放或溶出、可见异物、包装系统的适配性与相容性、稳定性等相关问题。以期为业界仿制药眼用制剂尤其是复杂眼用制剂的开发或为我国监管机构提供参考。

参考文献

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［１１］ ＦＤＡ．ＦＤＡ 警告信［ ＥＢ／ ＯＬ］．［２０２４－０３－１７］．ｈｔｔｐｓ：／ ／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ ｉｎｓｐｅｃｔｉｏｎｓ－ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ－ｅｎｆｏｒｃｅｍｅｎｔ－ａｎｄｃｒｉｍｉｎａｌ－ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｓ／ ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ － ａｃｔｉｏｎｓ － ａｎｄ －ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ／ ｗａｒｎｉｎｇ－ｌｅｔｔｅｒｓ．

［１２］ ＦＤＡ．Ｑｕａｌｉｔｙ Ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｔｏｐｉｃａｌ Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ ［ＥＢ／ ＯＬ］．（２０２３－１２－２８） ［２０２４－０３－１８］．ｈｔ⁃ｔｐｓ：／ ／ ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ－ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／ ｓｅａｒｃｈ－ｆｄａｇｕｉｄａｎｃｅ－ ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ／ ｑｕａｌｉｔｙ － ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ － ｔｏｐｉｃａｌ －ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ－ｄｒｕｇ－ｐｒｏｄｕｃｔｓ．

内容来源：药学研究 · 2024 Vol,43，No.8