为规范药品委托生产，保障药品全生命周期的质量安全，对受托生产方的现场审核非常重要。现场审核类型可以分为首次审核、定期审核、有因审核等。本文主要对首次审核的要点进行详细描述。

 

1、  现场审计前准备

 

1、确定现场审核人员：根据委托生产品种的具体情况，确定审核的人员，审核人员需具有相应的质量评估和现场审核的实践经验（目前山东省局检查，对这方面会看对审核人员的培训和人员资质资格确认-这些需要在质量体系中有相应的文件支撑）；在省局检查中，还被要求审核人员需明确审核组长及审核工作的具体分工。

 

2、准备现场审核的相关资料：根据公司内部文件准备现场审计函（用于提前与受托生产方进行沟通），审计计划或方案明确审核的类型、审核频次及审核重点；准备现场审核需要填写的会议签到表（首次会议和末次会议）；审核现场检查表；审核报告等记录。

 

3、现场审核之前如果可能，可以提前跟受托生产方索要生产区域、仓储区域、质量检验区域的布局图，提前对相关情况进行了解，可以提前汇总一下现场审核需要关注的重点内容及需了解清楚的事项。

 

4、现场审核最好带一台笔记本电脑，便于现场审核时审核报告的随时填写。

 

2、现场审计工作的具体安排及审核要点

 

（一）召开首次会议：

 

对双方人员进行简单的介绍，了解初步的基础性公司资质资料，对现场审核具体实施过程进行初步的安排，确定资质资料审核的时间、现场的审核时间等等内容。

 

（二）现场审核-文件体系

 

1、企业的基础资质审核

 

（1）企业的合规性：对受托生产企业设计的生产线药品生产许可证及药品GMP符合性检查及各类检查的问题、缺陷项情况等进行审核确认；对不良信用记录情形进行确认，必要时可以索要加盖公司公章的说明存档。

 

（2）企业和受托生产线的基础概况：了解企业成立的基本情况，企业的组织机构，企业的总人数，质量人员数量，生产人员数量；受托生产车间的具体名称，生产线的具体名称（注意与生产许可证的一致性，包括后期受托生产意见以及相关的资料时，都要注意生产车间和生产线名称的一致性）、生产线的生产范围等相关内容进行简单的记录。

 

2、组织机构与人员

 

（1）查看组织机构，查看质量管理部门的构成，质量管理部门是否独立，对应的查看相应的体系文件，文件中部门和关键人员的资质要求是否符合法规，岗位职责是否全面等内容。

 

（2）查看关键人员的实际资质是否符合法规，是否有相应的授权书，可以的话可以索要授权书的复印件进行存档（比如质量受权人的授权书，需注意授权中包含委托生产涉及的车间的产品的放行；品种取样相关人员的授权书等等）；查看关键人员是否有变更，变更需及时通知持有人。

 

（3）查看人员培训相关文件，了解培训的内容及实施流程，了解年度培训计划的制定及实施流程，跟踪培训是否按照计划完成等内容。

 

（4）健康档案：查看关键人员的健康档案是否符合法规的要求。

 

3、厂房设施与设备

 

（1）查看基本的厂房设施设备是否满足受托生产的需要，查看生产车间的具体位置，了解车间的布局情况，此时建议可在生产车间布局图中进行初步的确认，头脑中形成一个大体布局概况，后续查看生产现场时可以更清晰直观的了解相关情况。

 

（2）是否完成了相关的验证和确认，查看公用系统、厂房设施、设备、水系统、空调系统的确认验证情况，审核验证方案和报告，此时需清楚知道公用系统、厂房设施设备等的验证的频次，验证的基本项目，再验证的时间。目前山东省局增项现场检查会看对受托生产方验证的跟踪情况（公用系统的验证方案和报告及相关记录大概率是不会提供给持有人的，因此此部分内容现场审计时建议了解清楚，受托生产方特别好说话的例外）。

 

（3）查看对应的体系文件，明确公用系统、厂房设施设备、水系统、空调系统等验证频次，周期等内容，同步查看实际实施是否与文件要求一致。例如水系统监测的频次，周期性监测是多久，检验项目；车间的环境监控的布点位置要求，检验项目、频次等内容。

 

4、物料与产品

 

（1）明确物料的购买方式，清楚物料的检验项目等基础信息。

 

（2）查看受托生产方的合格供应商名录与持有人供应商名录信息的一致性，一般在生产之前会出具一个确定的供应商目录。这里提醒一下，对于无菌注射剂，可能大概率会用受托生产方的生产组件（例如滤芯、硅胶管、垫片等），需提前和受托生产方索要生产组件供应商的资料以及审计资料，还有供应商的名称及联系方式，完成供应商审计。因为有的供应商只会提供给直接对接方资料，前期若不提前沟通，可能会造成后续沟通不顺畅。

 

（3）查看物料和产品的相关体系文件，此时需明确物料的管理方式，物料的编码方式，产品的批号、生产日期、有效期等的编制方式，都需要进行记录。

 

5、确认与验证

 

与产品相关的工艺验证、清洁验证等，这些跟产品密切相关，在转移过程是需要持续同步审核与签批的，因此对于现场审核来说可以适当缩短时间。

 

6、文件管理

 

查看文件相关管理规程，了解受托方的文件构成，文件体系目录；了解文件的编制、审核、发放、修订、作废销毁等的流程；了解文件记录的受控方式；明确与持有人文件交接的方式等内容。

 

7、生产管理

 

查看受托生产方的生产相关文件。

 

8、质量控制

 

查看质量控制相关文件，了解实验室的物料检验的基本要求，试剂管理的基本要求等内容。

 

9、质量保证

 

（1）查看偏差、变更相关文件，确定文件内容是否可以与持有人的文件进行有效的衔接。强调如果发生偏差或变更需及时报告给持有人，并不是说拿到批件的持有人，工艺验证的申请人也需要报告。有遇到过受托生产方发生变更只通知了有批件的持有人，没有批件的没有通知，后续会很麻烦。

 

（2）查看稳定性考察相关文件，尤其对于稳定性试验委托受托生产方进行检验的，需明确相应的文件管理要求，稳定性试验箱的管理要求等内容。

 

（3）查看产品放行的管理规程，是否有受托产品出厂放行的相关流程。

 

（4）查看返工和重新加工的相关文件，这个文件目前山东省局这边要求持有人同步审核批准的。

 

（5）查看供应商的相关文件，明确对于持有人的合格供应商如何进行管理。

 

（6）查看自检的相关文件及记录，明确自检的周期以及自检具体的实施过程以及缺陷项的整改。

 

（7）查看质量回顾的相关文件，可以选取一个品种查看质量回顾报告的相关内容，并且此时也需要明确质量回顾受托方给完成的工作有哪些（这部分内容在质量协议中也是要有规定的）。

 

（8）查看车间验证、人员更衣确认、培养基模拟罐装等相关文件，了解基本的信息。

 

（9）其他相关文件

 

（三）现场审核-现场

 

1、仓储区

 

（1）仓储区是否采用电子系统进行管理，如有，记录系统的具体的名称进行初步了解；

 

（2）仓储区的物料的管理方式是否与文件一致；

 

（3）仓储区是否有专门的不合格区域、待检区域等的明显区分；

 

（4）仓储区是否具有温湿度监控的记录，是否有相应的报警装置等内容；

 

（5）仓储区的物料状态标识、货位卡等相关记录是否正确无误。

 

2、质量控制区

 

（1）查看质量控制区域仪器仪表是否在校验有效期内，状态标示是否准确清晰，仪器使用记    录是否及时完整。

 

（2）查看质量控制区试剂、对照品、菌种等的管理是否与文件中要求的一致，对照品、菌种的管理使用等流程是否与文件一致。

 

（3）查看质量控制区计算机系统，了解工作站的名称等基础信息。

 

（4）若为无菌制剂，还需掌握微生物限度室、无菌室、内毒素检验的环境级别，无菌试验使用的超净工作台还是无菌隔离器，内毒素试验是在常规环境下还是在洁净区域下进行等基础信息。

 

3、生产区

 

（1）查看生产区的基本布局，清楚的知道车间内房间的基础布局，房间内设备的基本情况等信息。

 

（2）查看生产区的压差、设备的清洁情况，了解清洁消毒的频次，以及使用的消毒剂的种类、有效期、洁净服灭菌的有效期等基础信息需要了解。

 

（3）了解进入洁净区的人员限制，并查看现场人员是否在人数限制范围内。

 

（4）了解每个区域的洁净级别，清楚包材的转运流程，例如安瓿瓶如何进入洁净区，进入之前会进行什么操作，灭菌的方式等等。

 

（5）若是无菌产品还需要了解滤芯和硅胶管是否专用，完整性测试是在什么时间什么洁净级别下进行测试的，滤芯拆封是在哪个级别下进行操作的。

 

（6）深入了解现场情况可以便于后期省局现场核查时问题的解答。

 

4、空调净化系统

 

了解车间有几套空调净化系统进行控制，查看空调净化系统相关设备的标识及验证情况，掌握空调净化系统的验证周期，验证的基本项目等内容，需持续跟踪验证的实施情况。如产品需充氮气，需关注氮气是外购还是自制，外购需关注相关的资质要求，对氮气的系统进行相应的了解。

 

5、纯化水系统

 

了解车间有几套纯化水系统，查看相关设备的标识及验证情况，掌握纯化水和注射用水系统的验证周期，验证的基本项目，日常监测频次，基本标准等内容，需持续跟踪验证的实施情况。

 

6、留样室（稳定性试验箱）

 

查看留样室的管理要求是否与文件一致，相关记录是否及时填写，报警装置是否正常，报警是否进行记录，稳定性试验箱是否进行验证，是否在验证有效期内等相关内容。

 

（四）召开末次会议

 

现场审核完成后，整理审计相关记录，汇总缺陷项，召开末次会议，填写会议记录，沟通缺陷项，完善审计报告，约定缺陷项整改时限，保存QA相关人员联系方式，便于后期沟通。

 

（五）现场审核拍照

 

现场审核过程中，需进行拍照，照片尽量包含受托生产方的公司名称，所有的现场审核人员。照片后续需连同现场审核的资料同步存档。

 

3、现场审核后的资料整理

 

现场审核后，将审计相关记录进行完善，确定现场审核缺陷项，找相应负责人签署意见，整理所有需存档的受托方相关资质资料附件、审计记录、会议纪要、照片等形成现场审核档案，进行扫描存档。

 

4、现场审核缺陷项跟踪和落实

 

定期跟踪受托生产方缺陷项的整理，缺陷项整理完毕后，索要缺陷项整改报告，对整改情况进行审核确认，签署整改意见后，将资料并入审核档案中存档。