组合产品简介

组合产品是指整合了不同类型医疗成分（如药品、器械和生物制品）的治疗和诊断产品。值得注意的是，像“药品-药品”、“器械-器械”或“生物制品-生物制品”类型的组合不属于“组合产品”范畴。

由于其复杂性，组合产品必须符合临床前测试、临床研究、生产和质量控制、不良事件报告和批准后变更等方面的不同监管要求。

本文概述了美国FDA对组合产品的监管要求，重点介绍了预灌封注射器、注射笔、喷射器和相关注射器的技术考量点。

一、组合产品监管途径

根据美国《联邦食品、药品和化妆品法案》（FD&C法案）第503(g)条和《联邦法规》（CFR）第21卷第3部分的规定，组合产品是由两种或两种以上不同类型的医疗产品（即药品、器械和/或生物制品）组成的产品。组合产品中包含的药品、器械和生物制品被称为组合产品的组成部分。

根据组合产品是否涉及药品、器械或生物制品，FDA的不同中心将参与到产品的监管流程中：生物制品评估与研究中心 (CBER)、药品评估与研究中心 (CDER) 以及器械和放射卫生中心 (CDRH)。因此，产品管辖权对审评任务至关重要。对产品监管具有主要管辖权的中心称为牵头中心。为组合产品分配牵头中心的依据是组合产品的主要作用方式（PMOA）由哪个成分构成。

当组合产品的管辖权不明确或有争议时，申办方可提交指定申请 (RFD)，以获得FDA的绑定分类和/或分配决定，或提交预指定申请（Pre-RFD），以获得有关组合产品分类或分配的非正式反馈。该请求应提交给组合产品办公室 (OCP)。各中心的管辖权专家也会审查RFD或Pre-RFD，并向OCP提供意见，最终由OCP作出决定。对于RFD，OCP将在 60天内做出决定。

对于由药品或生物制品和给药装置（如预填充注射器或注射笔）组成的组合产品，PMOA几乎总是归属于药品或生物制品，相关的药品/生物制品审查中心（即CDER/CBER）将领导审查。

二、注射器的主要注意事项

本节重点介绍预灌封注射器、注射笔、喷射器和相关注射器的关键考量点。监管考量按每个组成部分进行分类，突出了器械和药品/生物制品的独特方面。

器械

针对给药装置提供的信息一般包括对装置的描述，包括任何特征和/或功能。这其中可能包括对单个装置组成组件的工程图和说明。应递交装置的操作原理以及任何与装置一同使用的配件。有关递交所需的详细描述信息，请参阅FDA指南“Technical Considerations for Pen, Jet, and Related Injectors Intended for Use with Drugs and Biological Products”。

除描述性信息外，还应考虑以下关键器械要素（如适用）：

设计控制

对于器械部件和包含器械部件的组合产品，产品开发必须遵循设计控制流程。设计控制是一套纳入设计和开发流程的质量实践和规程，以确保器械和组合产品的规格符合用户需求、预期用途和特定要求。

人因研究

人因研究是指对人与设备（即界面）之间的互动关系以及随后的人机界面设计的研究。它们在设计控制中发挥着重要作用。

人因研究评估了用户执行关键任务的能力，以及理解包装和标签（如产品标签或使用说明）中信息的能力，这些信息可为用户的操作提供依据，并且对安全有效地使用组合产品（如产品的准备、使用、维护和处理，或出现不良反应时应采取的行动）至关重要。

人因研究一般包括人因形成性研究和人因验证性研究。

形成性研究旨在对早期组合产品原型进行评估，同时考虑到已识别的与使用相关的危害。使用迭代的人因形成性研究，可以优化组合产品用户界面的安全设计，并最大限度地降低在开发后期首次发现使用问题的风险。

人因验证性研究用于证明组合产品的最终成品用户界面能够最大限度地保证预期用户在预期使用环境中安全有效地使用产品。验证性研究有两种类型：模拟使用验证和实际使用验证。对于大多数组合产品，FDA希望人因 模拟使用验证研究足以评估用户界面的适当性。人因验证性研究报告应在“模块5.3.5.4-其他研究报告和相关信息”中提交。方案可递交FDA审查，但这不是强制性的。

使用相关风险分析 (URRA)

使用相关风险分析也是设计验证的关键部分。器械制造商应识别并分析潜在的与使用相关的危险（如注射器的利器伤害），包括从类似产品的报告错误中吸取的教训，并酌情纳入和验证可减轻或消除这些危险的设计特征。该评估为器械设计开发提供信息，以消除或尽量减少可能造成伤害或影响治疗的使用错误。有多种方法可用于进行和分析与使用相关的危害。经常使用的两种方法是故障模式与影响分析 (FMEA) 和故障树分析 (FTA)。

药品/生物制品

就注射剂申报中的药品部分而言，申办方不仅需要提供药品/生物制品的全面CMC信息，还需要满足组合产品的特定要求。申办方需要确保遵循GMP要求：药品符合21 CFR 211，组合产品符合21 CFR 4。这包括遵守有关生产工艺、设施、设备和人员的规定，以确保产品质量和一致性。

药品生产工艺说明部分应包括药品如何装配到器械上的详细说明，以及充分的过程控制。此外，功能测试应逐批进行，相应的分析方法及其验收标准应适当说明理由，如适用，应采用共识标准（如ISO标准）。随着开发进入后期临床研究和商业化阶段，应进行更详细、更全面的评估/研究，并在监管档案中提交。在商业化阶段，应在器械组装过程后进行全面释放测试，或进行充分的风险评估/论证，以确保组装过程不会对药品/生物制品的质量产生不利影响。

另一个重要的考虑因素是药品/生物制品与器械之间的兼容性。要确保器械不会对药品的稳定性、疗效、安全性和质量产生不利影响，反之亦然，需要考虑许多方面：可提取和可浸出研究、药品/生物制品（包括防腐剂）对器械的吸附、顶空挥发性化合物、可重复使用注射器的药品-注射器长期相互作用、运输过程中的密封完整性和兼容性。

参考资料

Guidance for industry and FDA staff: requesting FDA feedback on combination products

Draft guidance for industry and FDA staff: human factors studies and related clinical study considerations in combination product design and development

Guidance for industry and FDA staff: technical considerations for pen, jet, and related injectors intended for use with drugs and biological products

Guidance for industry: how to prepare a pre-request for designation (Pre-RFD)