一、立项

    根据目标产品市场及同类竞争产品市场的销售数据、临床试验结果及技术难度进行项目评估立项。

二、文献调研

    药品种类、原研厂家以及具体情况、专利情况、质量标准

专利：中国专利局、美国专利商标局、欧洲专利局、日本专利局、印度专利局，有效规避专利、同时获得技术信息。

质量标准：原研及已上市厂家标准、药典（EP5.0、EP6.0、EP6.6、USP32、BP2009）。

晶型：API的晶型问题。

从文献以及专利中，得到一至两条方法合理的合成路线

市场调研：原料药的价格（有批件和无批件的）、关键物料以及特殊试剂的市场价格

所需时间：0.5-1月

三、工艺路线的筛选与确定

1、合成路线筛选

对各条合成路线进行试验考察，说明每一条线路在合成过程中遇到的困难，分析不同方法的反应机理以及可能出现的杂质。

2、产品结构确定

至少要有1H-NMR与质谱来证明合成出来的产品确实与API结构相同（纯度不低于95%）。

3、中控以及API分析方法（HPLC、TLC等）的摸索

    提供1g以上的API，各步反应液供分析方法的摸索。

4、工艺路线确定

通过对合成路线的筛选，最终确定（或暂定）准备开发的工艺路线，以进行下一步的工艺优化工作。

所需时间：1-1.5月

四、反应参数的优化

反应机理：主反应机理，副反应机理

影响因素：溶剂类型、溶剂用量、温度、PH、物料配比、加料方式、反应时间、是否无水无氧等。

影响因素选择依据：杂志控制以及收率。

突出关键影响因素与关键控制点，说明每一个工艺参数对反应的影响。

五、中间体以及粗品的纯化

后处理：

    优化每一步反应的后处理条件，只能采取洗涤、萃取、结晶等工业上可行的方法。列出可行的后处理方法（洗涤、萃取、结晶等），进行对比，选择操作简便、收率高、纯度好的后处理方法。

中间体的纯化：

    首先判断中间体是否需要进行纯化，说明理由，选择方法。

粗品的纯化：

        1、洗涤：洗涤次数、洗涤终点的判断、洗涤溶剂的用量等。

        2、萃取：萃取溶剂的选择、溶剂的用量，萃取的次数等。

        3、结晶（注意晶型）：结晶溶剂的选择、结晶的方式，结晶条件的优化。

每一步反应条件以及后处理条件初步确定后，在继续优化后续反应以及后处理的同时，可以对暂确定的反应进行小试的逐级放大，至少至百克级。

在所有小试工艺及后处理初步确定后，进行三批百克级的小试试验，以确定小试条件的稳定性，以便进行再放大和公斤级试验。

提供API 50g以上、纯度99%以上、单杂小于0.5%，每一步中间体20g以上、纯度大于95%。

（四+五）所需时间：3-5月

六、API的结构确证

结合API的分子结构、文献等情况，给出结构确证的方法与方案，说明这些方法的测试目的。至少要包含以下测试内容：高分辨质谱（或元素分析）、红外光谱、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、DEPT碳谱、H-H COSY、C-H COSY，其余的热分析、XRD、旋光度、圆二色谱等依据情况而定。

    手性药物的结构确证：XRSD、NMR、CD、ORD、NOESY或NOE谱

    晶型测定方法：XRPD、IR、熔点、热分析、光学显微镜等。

    结晶水或结晶溶剂的分析：热重、差热分析、干燥失重、水分测定、XRSD等

金属原子以及F、P等元素的测定：原子发射光谱（AES）、原子吸收光谱（AAS），AES用于金属元素的定性研究、AAS用于金属元素的定量研究。

综合解析：将各谱图和数据之间有机的联系，对化合物的结构进行相互佐证。

七、杂质研究

1、杂质列举

  1.1、溶剂残留

    列举一些不常见、高毒性、基因毒性的溶剂，说明来源。

  1.2、无机杂质

    主要列举一些特别的、高毒性的无机杂质，如砷盐、硫化物、亚硫酸氢盐、氰化物等，说明它们产生的原理，一般的氯化物、硫酸盐就没有必要列举了。

  1.3、有机杂质

    列举反应过程、中间体、成品中的所有杂质，说明这些杂质的鉴定方法和它们产生的机理。

2、杂质的影响因素以及控制方法

  2.1、溶剂残留

    特别针对那些不常见、高毒性、基因毒性的溶剂，要给出数据证明溶剂残留的控制方法，如：洗涤次数、洗涤时间、干燥温度、干燥时间、干燥时真空度等。

  2.2、无机杂质

    特别针对那些不常见、高毒性无机盐，要给出数据证明它们控制方法。

  2.3、有机杂质

2.3.1、各步反应过程、中间体中的杂质控制

    详细、完整地说明最后一步反应之前所有合成步骤、中间体的杂质影响因素，并说明它们控制方法，最好以图线、表格等直观方式给出，后处理前后的杂质变化要特别说明清楚。

2.3.2、粗产品中的杂质控制

    详细、完整地说明最后一步反应产生杂质的影响因素，并说明控制方法，最好以图线、表格等直观方式给出，后处理前后的杂质变化要特别说明清楚。

2.3.3、API精制品中有关物质的控制

详细、完整地说明精制工艺开发过程，以及精制前后有关物质的变化情况，用完整的数据证明精制过程的可靠性。

3、有关物质的合成、分离、纯化

获得有关物质的方法：合成、柱层析、制备TLC、制备HPLC等。提供量不少于0.1g，若需定已知杂质，最好纯度不得低于99%，最大其他单个物质不得大于0.5%。

4、杂质的结构确证（见API的结构确证）

所需时间：1-1.5月

八、晶型研究

1、晶型相关的文献综述

    完整、详细介绍文献、专利中与晶型相关的内容，包括晶型种类、晶型的鉴别方法、晶型制备方法。

2、晶型选择依据

    详细介绍被仿产品的晶型以及有关晶型的测试数据，自主开发产品晶型的选择以及理由。

3、晶型的控制

     结晶条件的选择：结晶溶剂种类、溶剂用量、结晶温度、结晶时间等。

4、晶型测定方法

外观、熔点、红外光谱、TGA、DSC、XRD粉末衍射、X-单晶衍射、光学显微镜等。

所需时间：1-1.5月

九、工艺放大

由以上三至七项，小试工艺基本确定（主要是：温度、时间、物料、终点的判断以及反应现象等），可以由100g放大至500g至公斤级，不断的调整工艺参数，直至得到三批稳定的符合质量标准的产品。（杂质的变化以及控制，产率）

此时需制定出较为详细的小试工艺放大操作方法或实验报告。

所需时间：1-2月

十、公斤级试验以及中试

    进行公斤级试验，由杂质、产率的变化进行参数调整，以确定是否需要补充一些小试试验的数据，直至得到三批稳定的符合质量标准的产品。

此时需制定出更为详细的工艺放大实验报告。

所需时间：1-2月

十一、资料撰写

    将以上所有数据进行收集整理，对申报资料原料药药学部分进行撰写，依照CTD要求。