摘要

目的：研究国际医疗器械监管者论坛（IMDRF）新版医疗器械安全有效基本要求，为我国医疗器械注册审评和科学监管提供参考。

方法：对IMDRF 新版医疗器械安全有效基本要求进行文献研究，并应用系统理论归纳新版医疗器械安全有效基本要求的逻辑结构。

结果：新版医疗器械安全有效基本要求分为三个层级。第一级是基本要求及其相关的标准和定义，第二级按照医疗器械类别分为适用于全部医疗器械的通用要求62 条，适用于医疗器械的专用要求10 条，适用于体外诊断试剂的专用要求5 条。第三级将通用要求分成总则、临床要求和非临床要求三个部分。

结论：我国2014 版医疗器械安全有效基本要求在应用中存在生产企业理解应用、审评应用和监管法规体系3 个方面问题，为此建议从编写指导原则、关联现有产品指导原则、结合现场审评、指导医疗器械标准起草和进一步研究安全有效基本要求与风险管理的关系5 个方面加以完善，提升医疗器械安全有效基本要求在全生命周期监管中的应用。

国际医疗器械监管机构论坛（IMDRF）于2018 年10 月31 日修订和发布了新版《医疗器械和体外诊断（IVD）器械安全和性能基本原则》（IMDRF/GRRP WG/N47FINAL ：2018）， 取代2012 年11 月2日（GHTF / SG1 / N68 ：2012）全球协调工作组（GHTF）领导下编制的相同标题的早期版本。这是IMDRF 修订频次最高的文件之一，迄今为止已经更新至第3版，这是因为设计和生产在全生命周期内安全有效的医疗器械和体外诊断（IVD）器械产品是生产企业的责任，文件描述了医疗器械产品基本的设计和生产要求，也称为“安全和性能的基本要求”（以下简称EP）。当满足EP 时，生产企业可以保证医疗器械是安全的，按预期运行的。EP 为所有医疗器械和体外诊断器械的整个生命周期提供了广泛、高水平的设计、生产和上市后管理要求，确保了它们的安全和性能。

IMDRF 设置良好监管评价实践（Good Regulatory Review Practice） 工作组，提出以“医疗器械安全和性能基本原则”为核心，以“符合性评价原则”为监管评价方法，以“注册申报资料”为政府与企业之间的媒介，形成了三位一体的医疗器械上市前审查体系，其宗旨是供监管机构（RA）、合规性评估机构（CAB）、行业和其他利益相关方使用，并将以一致的方式为建立有利于公众健康的医疗器械监管，提供经济有效的方法，以达到科学审评并鼓励和支持监管体系全球协调的最终目的。

我国积极参与IMDRF 事务，2018 年作为IMDRF 轮值国，发布了《医疗器械临床评价》等重要文件，积极推动IMDRF文件落地实施。在EP 方面，国家药品监督管理局迅速推动落地转化工作，仅一年时间就发布了征求意见稿，为在中国进一步推进国际领先的良好监管评价实践做出巨大努力。因此，研究解读新EP 的主要内容，对我国医疗器械审评审批体制改革，推进审评的科学性和系统性具有重要意义。

01、医疗器械安全有效基本要求的背景

《医疗器械注册管理办法》对注册的定义为：医疗器械注册是食品药品监督管理部门根据医疗器械注册申请人的申请，依照法定程序，对其拟上市医疗器械的安全性、有效性研究及其结果进行系统评价，以决定是否同意其申请的过程。这也是医疗器械审评科学要解决的核心问题，即系统评价医疗器械安全性和有效性。将复杂问题简单化是一种科学方法，将“系统评价医疗器械安全性和有效性”的问题进行分解，可以分解成为以下三个子问题：什么是安全性和有效性？如何系统评价？评价原则是什么？

这三个问题是医疗器械技术审评领域的元问题，受到世界各国研究者的广泛关注。其中，以全球医疗器械协调组织（TheGlobal Harmonization Task Force，简称GHTF，IMDRF 前身）的研究最为系统。IMDRF 将安全有效基本要求清单引入医疗器械领域，并先后发布了三份相关文件。

① 2005 年首次发布了医疗器械安全有效基本原则（2018 年第3 次修订），为所有医疗器械定义了通用安全有效基本要求，说明了什么是医疗器械的安全有效。

② 2006 年发布医疗器械符合性评价原则（2012 年修订），说明了如何评价医疗器械的安全有效。

③ 2008 年发布了符合医疗器械安全有效基本原则的技术文件汇总（STED），说明了证明医疗器械的安全有效性需要提供哪些证据，其中包括了医疗器械安全有效基本要求清单（以下简称清单），该清单是STED 的核心文件。

我国在2014 年《医疗器械注册管理办法》法规修订时，吸纳了国际先进的监管经验，将安全有效的理念融入医疗器械的设计和生产中，并写入《医疗器械注册管理办法》第十一条，“申请人或者备案人申请注册或者办理备案，应当遵循医疗器械安全有效基本要求，保证研制过程规范，所有数据真实、完整和可溯源”，同时将医疗器械安全有效基本要求纳入注册申报资料要求中。医疗器械安全有效基本要求是以医疗器械作为对象，对其在整个生命周期内必须达到的安全和性能要求作出明确的规定。任何人向社会推出的医疗器械产品都必须符合这个基本要求。

02、医疗器械安全有效基本要求的主要内容

2.1 层级结构

2018 年10 月IMDRF 发布的《医疗器械和体外诊断器械安全有效基本要求》（以下简称“N47 指导原则”）主要内容分三个层级。第一级是基本要求及其相关的标准和定义，其中基本要求77 条、标准32 条、定义44 个。第二级按照医疗器械类别分为三个部分：适用于全部医疗器械的通用要求62 条，适用于医疗器械的专用要求10 条，适用于体外诊断试剂的专用要求5 条。第三级将通用要求分成总则、临床要求和非临床要求三个部分，如图1 所示。

2.2 通用要求

通用要求是适用于所有医疗器械的要求，按照内容分为三个部分：总则、临床要求和非临床要求。总则从医疗器械全生命周期的角度提出安全和有效的原则，并给出评价标准；临床要求从临床证据的角度提出要求；非临床要求从化学、物理和生物学特性、灭菌和微生物控制、对电气、机械和热风险的防护等11 个方面提出要求。

总则共9 条，其中5.1.2 风险管理系统、5.1.3 风险控制措施、5.1.4 剩余风险告知和5.1.5 风险降低与消除是与安全有关的原则；5.1.1 预期性能、5.1.6 性能退化、5.1.7 包装运输贮存和5.1.8 稳定性是与有效有关的原则；5.1.9 是安全有效的评价标准，即所有风险以及非预期影响应最小化并可接受，保证医疗器械在正常使用中受益大于风险，总则各项要求见图2。

临床要求共2 条：适当时应提交临床评价报告。临床评价报告通过评估临.床数据确定医疗器械具有可接受的风险受益比 ；临床数据的形式有临床试验资料、临床文献数据和临床经验数据。如采用临床试验，应符合《赫尔辛基宣言》以保护受试者权益；如监管机构要求临床前审批，应符合相关法规要求。

非临床要求是对医疗器械产品不同风险的具体要求，从5.3 到5.13 共11 章51条要求。不同的产品适用的专业要求条款不同，需要提交的证据文件也有所不同，详见表1。

2.3 医疗器械专有要求

医疗器械专有要求是对上述医疗器械安全有效基本要求中通用要求部分的补充，并且该部分要求适用于医疗器械，但不适用于体外诊断器械。医疗器械专有要求共5 章10 条，详见表2。

2.4 体外诊断器械专有要求

体外诊断器械专有要求是对上述医疗器械安全有效基本要求中通用要求部分的补充，并且该部分要求仅适用于体外诊断器械。体外诊断器械专有要求共2 章5 条，详见表3。

03 医疗器械安全有效基本要求应用中存在的问题

我国2014 年发布《医疗器械监督管理条例》及其配套规章，医疗器械安全有效基本要求（2014 版）第一次用于我国医疗器械注册管理实践，至今已应用5 年。医疗器械安全有效基本要求不仅积极推动了国内外医疗器械生产企业作为第一责任人更深入理解了医疗器械的安全性和有效性，并应用在产品的设计开发、生产实践中，也科学指导了我国医疗器械注册技术审评机构的审评实践。但是，医疗器械安全有效基本要求作为一个新兴事物，其应用也需要生产企业和审评机构的适应和不断完善，目前主要存在生产企业理解应用、审评应用和监管法规体系3 个方面问题。

①生产企业对于安全有效基本要求的理解不够深入，大部分国内企业还没有做到从安全有效的角度出发进行医疗器械的研发和生产，规范质量管理体系。国外的生产企业在我国申报注册时会对原清单进行简化。因此，大部分的EP 清单填写过于简单，EP 清单的规范性和准确性尚有待提高。

②由于医疗器械安全有效要求的条款内容描述较宽泛，各方对清单要求理解不尽一致，安全有效清单在技术审评中并没有发挥出预期的作用。

③目前，我国医疗器械法规、注册申报资料要求及指导原则与清单框架不同，EP 对于产品有效性以及法规的相关要求不全面。

04、提升医疗器械安全有效基本要求在监管中的应用

2020 年，随着《医疗器械监管管理条例》修订工作的推进，新版医疗器械安全有效基本要求也将发布实施。因此，研究新版医疗器械安全有效基本要求怎么用的问题，对提升其在医疗器械注册管理和医疗器械全生命周期中的作用具有重要意义。本文从编写指导原则、关联现有产品指导原则、结合现场审评、指导医疗器械标准起草和进一步研究安全有效基本要求与风险管理的关系5 个方面提出建议，为提升医疗器械安全有效基本要求在全生命周期监管中的应用提供一定的基础。

4.1 编写医疗器械安全有效基本要求指导原则，提升EP 的指导性

医疗器械安全有效基本要求共77 条，每一条要求都是原则，表述简要、篇幅有限。行业和审评机构是EP 的主要使用者，迫切需要深入理解EP 每一条要求。因此，建议组织专业队伍，制定指导原则文件，结合文件发布后5 年（2014~2019）的行业申报经验、技术审评实践和对医疗器械风险的最新认知，清晰准确地阐释EP 每条要求的背景来源、针对的风险、适用产品、具体要求、可考虑的方法和推荐证据。

4.2 关联医疗器械产品技术指导原则，提升EP 的具体性

医疗器械安全有效基本要求，要覆盖全部医疗器械产品和主要医疗器械风险，不利于理解具体医疗器械产品的适用性和要求、方法、证据。我国自2007 年就开始组织制定医疗器械产品指导原则，至今已积累300 多个产品类别的技术指导原则，这是对每一类具体医疗器械产品的最佳安全有效实践。因此，建议完善医疗器械指导原则的制修订过程，将EP 作为起草产品技术指导原则的输入，在指导原则中设置EP 关联章节作为输出，清晰准确地阐释EP 每条原则对本医疗器械产品的风险、适用性、明确要求、方法和证据。

4.3 关联注册现场核查与注册技术审评，提升EP 的全面性

医疗器械安全有效的符合性评价包括两部分，即注册技术审评和注册现场核查。目前，注册现场核查尚存在关联性的问题。一方面是注册申报资料与申请人现场情况存在不一致的风险；另一方面是对申请人的现场检查缺少注册相关信息的支持，也存在现场检查缺少针对性的风险。

通过EP 填报研究发现，EP 中5%~20%的要求证据不在注册申报资料中，而保存在企业的质量管理体系文件中。因此，可在现场核查中应用EP，进一步查证医疗器械安全有效基本要求的符合性；同时，核查人员携带与EP 相关的注册申报资料参与现场核查，既可活动必要的注册申报信息支持，又可查证资料的一致性和真实性。

4.4 在标准制修订中引入EP，提升EP 中方法和证据部分的科学性

要加强标准与安全有效的关联，互相补充，从系统的角度加强标准和指导原则、法规的关联，共同推动医疗器械科学监管。IMDRF 指南《提升为监管所用的标准质量》中明确阐释，医疗器械标准应与安全有效基本要求对应，并以附录形式说明对应关系。因此，建议在标准修订过程中引入EP，使得标准涉及的范围与IMDRF 一个或多个基本准则相对应。标准中所包含的需要达到的水平应能客观地满足相关IMDRF 基本准则的要求，标准中每一项要求是否达到的测试方法和步骤应是明确的，并应有明确的符合性判定的指标和检验方法。目前，欧盟协调标准设有“安全有效基本要求附录”，明确了标准条款与医疗器械安全有效基本要求的对应关系，提升了标准在医疗器械全生命周期的作用。

4.5 进一步研究清单与风险管理的关系，提升EP 在产品风险管理活动中的嵌入性

医疗器械产品风险管理的起点是对产品风险的分析，生产企业在分析的基础上所采取设计及制造上的技术措施都是为控制风险。同样，EP 也遵循风险原则，EP 提出生产企业要建立风险管理计划，采取风险控制措施，确保每个危害相关的剩余风险和总体剩余风险是可接受的。在选择最合适的解决方案时，生产企业应按以下优先顺序进行：

①通过安全设计和生产消除或适当降低风险；

②适用时，对无法消除的风险采取充分的防护措施，包括必要的报警；

③提供安全信息（警告/ 预防措施/ 禁忌），并在适当情况下向使用者提供培训。

然而，EP 与风险管理也存在差异。EP 对产品的风险评价包括化学、物理和生物学性质、感染和微生物污染等11 个方面；而医疗器械风险管理遵循标准YY/T0316《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》，对产品的风险评价包括电气危害、生物学危害、机械危害等8 个方面。因此，有必要进一步研究EP 与风险管理的关系，充分理解EP 与风险管理的共同原则和差异，将EP 更好地应用到企业风险管理活动中。

第一作者简介

李非，博士，辽宁省检验检测认证中心，主任药师，副院长。专业方向：医疗器械监管科学，医疗器械监管国际化研究

通讯作者简介

张世庆，博士，国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心，副研究员。专业方向：医疗器械和质量管理