验证的目的和意义 

 

因新型冠状病毒 2019-nCoV 疫情原因，口罩产能大幅度提高，面对突然增长，部份企业需短时 间内达到医疗器械生产要求，现就为生产过程（需不需灭菌，如何实现灭菌）整理了相关标准的一 些要求，为生产企业提供参考。 若生产商在生产过程能够保证口罩一定的低菌状态(微生物限度控制)无需灭菌（参考 YY/T  0969-2013 4.7.1 或 YY/T 0469-2011 4.9.1 或 GBT 19083-2010 4.8.1），若不能保证则应进行环氧乙烷灭菌。 希望能为本次疫情提供一定的帮助。

 

本文主要参考（YY/T 0969-2013、 YY/T 0469-2011、GBT 19083-2010、GB18279.1-2015， ISO11135-2014，YY/T0287-2017，ISO13485-2016、YY/T 1268-2015）  

 

参考口罩现有生产企业，若注册为无菌产品，则在生产过程中需进行灭菌，为 2 类医疗器械  医 疗 器 械 生 产 企 业 需 建 立 相 应 的 管 理 体 系 （ 医 疗 器 械 生 产 质 量 管 理 规 范 、 YY/T0287-2017\ISO13485-2016）  生产需在 10 万级净化车间进行。 需对生产过程中的封口机，包装、封口、灭菌、产品运输等关键或特殊过程进行验证或确认。 对产品包装材料应进行老化、阻菌性、初始污染菌进行测试或验证。 对产品应进行初始污染菌、EO 残留、内毒素（热原）、性能进行测试或验证。 

 

产品无菌要求： 

 

灭菌概念： 

 

无菌  

 

无存活微生物  

 

无菌状态  

 

实际上，不存在此类绝对的声明，证明微生物存在与否。 

 

无菌保证水平 SAL  灭菌后，在单位产品上检出存活微生物的概率。 

 

 注：SAL 为定量值，通常为 10 -6 或 10 -3。将此定量值用于无菌保证时，10 -6SAL 数值比 10  -3SAL 小，但高于 10-3SAL 的无菌保证。 无菌测试不能通过检测产品本身作为无菌依据，现阶段国内外制定了环氧乙烷灭菌的强制标 准。GB18279.1-2015 GB18279.1-2015《医疗保健产品灭菌 环氧乙烷 第 1 部分：医疗器械灭菌过 程的开发、确认和常规控制的要求》  ISO11135-2014 环氧乙烷— 医疗器械灭菌过程开发、确认和常规控制要求  

 

 一、验证的目的

 

传统的质量管理是建立在质量检验基础上的，而现代的质量管理是建立在质量保证基础上的。批量生产的产品通过抽样检验是不能保证每件产品全部达到技术要求的，由此，质量保证的理念开 始逐步引起人们的重视。“把质量建立在生产过程中”，以及提前对原材料、过程中产品进行控制， 这些都喻示人们首先要对原材料和生产工艺进行验证，以确保最终产品的质量。 目前，世界上大多数国家都在医疗器械行业中实行质量保证体系规范，在 ISO9001 或 ISO13485 标准的要素中都提出了相关的基本要求。对无菌医疗器械生产企业来说，在硬件方面，涉及到环境、 厂房、设备、人员等内容，在软件方面涉及到工艺、卫生、检验、验证、管理等内容。其目的是为 了有效控制生产过程，保证产品质量，满足顾客要求。 当一个新建或改建无菌医疗器械洁净厂房完工后，或完成一项新产品的设计开发后，或编制 一项新的工艺方案后，或确定选用新的材料后，下一步工作就是需要进行验证和确认： 

 

 1. 厂房是否达到了设计要求；

 2. 设备的安装布局是否满足无菌医疗器械的生产；  

 

3. 研制开发的新产品是否满足法律法规和预期用途，是否进行了风险分析并将风险降低到可 接受的范围；  

 

4. 编制的工艺能否保证产品质量； 

 

5. 选用的新材料是否对环境或人体产生新的危害。 

 

对所有医疗器械生产企业来说，验证的主要目的可概括为： 

 

1. 为产品质量提供了可靠的保证； 

 

2. 为降低产品风险，提高安全性，满足预期用途提供了充分的证据； 

 

3. 为减少生产过程中的不合格品，提高经济效益打下了坚实的基础； 

 

4. 为减少顾客投诉，创立企业品牌，扩大市场占有率提供了可行的机会； 

 

 5. 为符合法律法规要求，接受政府部门的监督检查，接受第二方或第三方质量认证提供了可 证实性的文件资料

 

二、验证的理由 

 

 1、由于政府规范的要求  医疗器械的发展经历了一个从粗放型到规范化的管理过程。世界各国为了维护消费者的利益和 提高本国医疗器械在国际市场的竞争能力，根据医疗器械生产和质量管理的特殊要求，结合本国国 情，相继制定或修订了医疗器械质量管理规范。 在美国，联邦法律授权国家食品药物管理局（FDA）于 1978 年发布了世界上第一个《现行医疗 器械质量体系规范》。 在欧洲，欧盟委员会公布了 93/42/EEC《医疗器械指令》，90/385/EEC《有源植入性医疗器械 指令》和 IVD《实验室用诊断医疗器械指令》三个医疗器械的指令。 在日本，厚生省药务局颁发了《医疗用具质量体系》。 在我国，相继颁布并实施了《无菌医疗器械生产管理规范》和《医疗器械监督管理条例》。八 十年代后期开始对一次性无菌医疗器械产品实施许可证管理。这标志我国医疗器械也同样进入依法 管理的新阶段。目前我国最新的质量体系标准为 YY/T0287-2017 idt ISO13458:2016《医疗器械 质 量管理体系 用于法规的要求的规定》  企业在市场经济环境下，为了建立质量保证体系，使生产的产品符合法律法规的要求，就必 须对产品、工艺和系统进行必要的验证。 

 

2、由于质量保证的要求  没有工艺验证就不可能很好地理解和控制好工艺，也不可能树立起对所生产的产品在质量方 面的信心。验证可以确定一个好的生产过程，制订一个好的生产工艺，可以稳定产品质量，降低产 品质量的风险，并且提供采取纠正或预防措施的机会。工艺验证是质量保证的基础。 

 

3、由于降低生产成本的要求  经验和普通常识都指出一个验证过的工艺是一个比较有效的工艺，可以减少返工，降低不合 格，减少损失。在坚持质量标准的同时，追求低成本高效率的工艺优化是验证的自然结果.

 

４ 实际上一个工厂在一定程度上都验证过自己的工艺，他们不可能使用那些连自己也没有把握可 以生产合格产品的机器和（或）工艺。

 

三、验证的分类

医疗器械的验证以形式的不同可以分成系统验证、工艺验证、能力验证；以验证的目的不同 可以分成设计验证、预期型验证、同步验证、再验证。1、系统验证是企业通过验证优化产品加工的过程。如以无菌形式提供的医疗器械产品应以最 短的加工过程和达到十万级洁净度的生产条件来保证无菌产品对初始污染菌的要求或灭菌前的产 品要求，在建造生产厂房时就应按验证过的加工过程来进行生产布局，减少产品在生产过程被污染 的机会，生产不同的产品所选用的生产设备是否满足规定要求。由此可见，系统验证是全厂性的， 是贯穿从建厂初期到产品生产全过程的。系统验证可以由企业内部组织进行，也可以请企业外专家 来帮助进行。国家已明确规定了加工过程和生产条件的，企业通过验证可以来检验是否满足国家规 定的条件。 

 

 2、工艺验证是系统验证在局部的验证，是针对一个工序、一个工艺而进行的验证。生产工艺 通过验证得到优化，并且明确受控的条件，提高生产效率、稳定产品质量。工艺验证是质量保证体 系中不可缺少的一个部分，是高效率生产的基础。工艺验证可以从整个产品结构来考虑，从人的因 素来考虑，也可以从设备条件和管理因素来考虑。灭菌工艺的验证是无菌医疗器械生产中的最重要 的工艺验证。 

 

3、能力验证也称过程能力验证。过程能力是指一个过程在质量上可能达到的水平，也可理解 为在人、机、料、法、环等因素均处于受控的正常工作状态下的作业能力。企业通过对过程能力的 验证，可以合理的安排生产计划。对设备生产能力的验证可以挖掘设备的潜力，合理使用设备，合 理安排设备的使用范围和保养、合理编制维修计划。对人员生产能力的验证，可以调动人的积极性， 合理分工，安排生产任务，并可适时安排培训。在企业，一台高精度注塑机与一台已使用多年的普 通注塑机其过程能力是不相同的；一名经验丰富的老工人与一名刚进厂的新工人的过程能力也是不 相同的。4、设计验证是在设计的适当阶段，为确保设计输出满足设计输入的要求而进行的验证。设计 验证的方法有设计评审，变换方法进行计算，以验证原来的计算分析结果的正确性，或进行模型或 样机试验。医疗器械在设计阶段还需要对产品的安全性和使用的可靠性在模拟过程的实验加以验 证。风险分析，在动物体外和体内的试验，生物学评价，临床研究和评价均可作为验证的一部分。 

 

5、预期型验证是对生产前的工艺、过程、材料等进行的验证，是一般在产品没有历史资料和外来资料借鉴的情况下，根据预先计划好的大纲建立起某个工艺做了书面证据。这时的预期型验证 可以认为是确保产品安全生产的先决条件。 

 

6、同步验证是指在生产过程中进行的验证。如工艺在实际贯彻过程中，通过获得的相关资料 来证实某项工艺已经达到预期的规定要求，如果与预期型验证的数据进行比较，可以获得工艺的重 现性和有效性的证据。 无菌医疗器械生产中所采用的 EO 灭菌工艺就必须进行灭菌的同步验证，以证明制订的工艺能 确保产品合格，确保灭菌效果的有效性，并在未来的生产中持续稳定。7、再验证是指对已经验证过的过程、工艺、材料、设备等在运行一定时间后的验证，或验证过的 系统的参数改变时针对改变部分进行的验证确认。在验证可以采用审阅分析历史数据，对过程重新 确认。GB18279.1-2015《医疗保健产品灭菌 环氧乙烷 第 1 部分：医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制的要求》 标准中就规定了对验证过的灭菌过程至少每年要进行一次再验证，确认已验证过的系统是安全的， 工艺是可行的、有效的。(灭菌柜每年进行的再验证主要是 OQ，可评估产品的变化做减少次数的 PQISO11135-2014) 验证的目的是识别出重要的工艺参数，确定这些参数的合格范围并提出控制这些参数的方法。没有中间过程的控制，验证是没有什么意义的。为了使验证过的工艺发挥出应有的作用，要求各方 面的人员严格遵循操作规程，不要随意改动系统和工艺参数。

 

四、验证的范围 

就无菌医疗器械生产方面的考虑，根据 YY/T0287-2017 idt ISO13458:2016《医疗器械 质量 管理体系 用于法规的要求的规定》，一般需要验证的有原料、运输、机械加工、配件清洗、人工组 装、过程控制、包装、灭菌、产品检测等。除此之外，需要验证的还有厂房条件、设备、制水、周 围环境、人员卫生等。凡是与无菌医疗器械生产有关联的、能影响产品质量的因素、都应开展验证 工作。无菌医疗器械生产过程的验证工作面大量广，涉及到物理学、化学、机械工程学、生物学、 医学、高分子材料学等多方面的专业基础知识，是一个庞大的系统工程。

 

五、验证的程序

验证工作在无菌医疗器械生产企业中是一项全厂性的、综合性的、经常性的工作。生产企业 必须对验证及验证结果最终负责。因此各部门应密切配合开展工作。验证的一般程序为： 

 

1、 成立验证工作小组； 

 

2、 调查收集有关文献资料； 

 

3、 组织学习相关标准规范要求； 

 

4、 咨询有关专家（必要时）； 

 

5、 起草编制验证方案； 

 

6、 验证实施与协调； 

 

7、 汇总验证数据，形成验证报告； 

 

8、 验证文档的管理。 

 

六、验证的组织机构 

由于验证工作在企业不是由某一个部门可以单独完成的，因此验证工作需要由企业的管理层 作出决策，着手策划，并且配备资源，一般是专门设立验证工作小组，可以由质量、生产、技术、 采购、安全、设备等部门参加，当然根据不同的验证，验证工作小组也可以是其中几个部门或是吸 收其他部门人员参加。 参与验证工作小组的人员应有较高的文化素质，有较强的责任心，有解决问题的能力，有人 际间交流的能力和口头及书面沟通的能力。在技术方面有发现问题和解决问题的能力是验证的基 础。参加验证的人员应经过必要的培训。 在验证过程中，参与部门的主要职责为(举例)： 

 

技术部门：制定验证计划，确定待验证的工艺条件，标准，检验和试验的方法，起草编制验 证方案和必要的人员培训方案。并对验证工作提供技术性指导。 质量部门：组织验证计划和方案的实施，确定抽样方案、负责检测、评价，确认出具验证结 果报告。 

 

生产部门：参与验证方案制定，协同组织实施验证方案，收集验证资料，会签验证报告。 

 

设备部门：培训操作人员，安装调试设备，确认验证方案中对设备验证要求。 

 

生产车间：负责验证工作的现场实施，安排验证过程所必需物质资源及人力资源，为开展好验 证提供必要的环境条件。 验证的计划和方案应经授权人审核，管理者批准。各职能部门在验证过程中的相互配合是至 关重要的，只有通力合作，才能保证验证工作的正常开展。才能获得正确、完整的验证数据。

 

七、验证方案的制订

验证过程一般有方案的制订，计划书的编制，方案的实施，结果的评价四个步骤。一般来说 验证过程需要对几组方案进行检查或试验，从中选择满足指标、符合要求的结果，将方案转化成生 产工艺文件或用来确定生产条件。好的验证是要有一个以上的试验方案，记录的参数适合于进行比 较，适合于判断，选定的方案重复性好。 当验证项目确认后，验证方案一般包含计划的安排，验证方法的选用，检验和试验方法的确 认，验证结果的评价等四个方面，基本内容如下：1、计划安排； 

 

1) 成立验证小组  

 

2) 收集文献资料  

 

3) 确定验证范围  

 

4) 编制技术要求  

 

5) 确定验证步骤  

 

6) 方案审批  

 

 2、验证方法选用； 

 

1) 方法设计  

 

2) 选用分析  

 

3) 确认  

 

  3、检验方法确认； 

 

1) 方法选用  

 

2) 过程出证 

 

3) 仪器选用  

 

4) 仪器校准  

 

5) 确认试验  

 

6) 再确认  

 

  4、验证结果； 

 

1) 评价过程分析  

 

2) 结果评价  

 

3) 结果确认  

 

4) 结果批准。 

 

 对于无菌医疗器械来说，涉及到多方面验证项目，其中各项目的验证目的、验证方法不同， 因此，在编制验证方案时，要考虑到不同的验证方法和具体的操作步骤。编制好的验证方案要经授 权人审批后实施。 当验证方案确定后，就要编制一份验证计划书。验证方案书的内容必须包括对验证对象（如 设备、工艺过程、检测方法等）用流程式文字作简单明了的描述，一般的验证方案书可按下列内容 和要求进行编写： 

 

1) 验证项目名称； 

 

2) 验证目的； 

 

3) 验证小组的构成； 

 

4) 验证依据； 

 

5) 验证项目； 

 

6) 验证条件； 

 

7) 验证方法； 

 

8) 确认出证； 

 

9) 结果评价。

 

八、验证的实施 

在验证计划经过各方协商后，应按照计划的规定去做好准备工作，首先，要检查一下实施验 证的一些必需条件，资源是否具备，例如各种标准器、检验化验仪器、试剂、记录仪器、测量仪器 等等。这些工具都必须在验证前准备完善。另外，验证过程中所需要的各种记录表格，也应准备完 毕，不得随意代用。在验证方案实施前，还应对所有使用的仪器仪表进行校准检定，以确保验证的 数据正确无误。 在验证实施过程中所有参加验证工作的人员，必须要对验证方案进行认真的学习，掌握了解 所规定的验证方法和要求，及有关的参数引用文件的规定。严格按验证方案的规定去进行操作，检 查并记录各种运行状态，确认有关数据。若可能会出现对验证方案进行补充和修改的情况，可以另 外起草一份补充方案，并说明修改或补充的内容和理由，待整个验证工作结束后，再重新改写。补 充方案应经原方案批准人审批。

 

九、验证结果的审批 

验证工作结束以后，验证人员应将验证结果整理汇总，形成一份验证试验报告。在准备验证 ９ 报告时，可按照验证方案的内容和项目进行描述，评价验证最终结果是否符合设定的工艺参数或标 准，对偏离或不符合规定的结果应予以说明，必要时可重新进行验证。验证报告应包括或参照以下 内容： 

 

1) 灭菌产品的说明（包括、包装、灭菌柜内的装载图）； 

 

2) 灭菌器的技术条件； 

 

3) 设施验证数据； 

 

4) 所有性能的物理记录和生物记录； 

 

5) 所有仪表记录仪等在进行性能验证时的校准说明；6) 复审和重新验证的方案（如需要）； 

 

7) 验证方案； 

 

8) 所用程序的文件资料； 

 

9) 所有人员的培训记录与证书（复印件）； 

 

10) 文件化操作规程，包括过程界限； 

 

11) 程序维持与校核。 验证报告在获得最终批准之前，所有参加验证方案会签的人员应对其内容进行审核确认，授 权人正式签字批准后，形成正式文件，并将验证结果通报有关职能部门，作为制定工艺文件或作业 指导书的一个重要依据。 验证结束后，有关的资料应由职能部门负责整理归档，便于今后的验证工作或新的项目实施 验证时参考。 验证文件、资料的保管按性质可分为两大类：厂房、设备性的验证资料应作为长期保存，生 产过程工艺性的验证资料可根据企业情况制订保存期限。