近年中国国家药品管理部门发布的不合格药品通告中，固体制剂的重（装）量差异和含量不合格量约占固体制剂不合格总批数的1/3～2/3。固体制剂的含量问题引起世界制药界的广泛重视。本文给出了预估固体制剂含量风险的数学模型，介绍其应用；本法用于固体制剂及同类其他产品的改进、产品开发及质量控制。

 

近年国家药品管理部门发布的不合格药品通告中，固体制剂的重（装）量差异和含量不合格量约占固体制剂不合格总批数的1/3～2/3。

 

固体制剂的含量问题引起世界制药界的广泛重视，国内外常以均匀度的名义提出这一要求，“均匀度”的要求通常比“含量”更仔细。美国药典905章节，欧盟药典在2.9.5、2.9.6、2.9.40章节从不同侧面对药品均匀度提出了要求；中国药典2015版0941章节也有相应要求。FDA曾经发布过关于含量均匀度相关指南的草案，但没形成正式文件。James Bergum等对此做过深入的研究，内容涉及中间体的均匀度和成品的均匀度标准[1］；马骞等对照中国药典2015提出了生产放行标准[2］；纪建勋对中美含量均匀度检测进行了对比研究[3］。这些研究主要是从成品监管的角度进行。

 

基于固体制剂中间产品检验数据与产品合格标准，建立风险（不合格概率，下同）预估的计算模型，并及时对产品含量风险加以控制而不是待生产结束对成品取样检验后再进行判断，更有利于节约资源，防止浪费，能更高效生产出含量合格的产品。

 

1 含量风险

 

本文的含量风险是指固体制剂产品（或类似产品）抽样检测含量所得结果的不合格概率；含量可靠性是指固体制剂产品（或类似产品）抽样检测含量所得结果的合格概率。含量风险和含量可靠性之和为1；习惯上也有用百分数表示含量风险和含量可靠性，此时的1可以用100%代替。本文基于单一含量指标讨论。对于多含量指标的情形可以分别讨论，含量总可靠性可以用各单独指标可靠性的乘积作为预估值。

 

1.1 含量的形成

 

若单个制剂有效成分含量为Z，形成制剂的物料中该成分百分含量X，制剂单剂重（装）量Y，则Z=X*Y(“ * ”为乘号，下同)。

 

若合格上限Zu、合格下限Zl，满足方程X*Y<zl的所有（x，y）因低于下限，含量均不合格，同时，满足方程x*y>Zu的（X，Y）因超上限而含量不合格。也即，唯有满足：Zl≤ X*Y=Z≤Zu 的（X，Y），对应的含量是合格的，超出这个范围的（X，Y），制剂含量不合格。</zl的所有（x，y）因低于下限，含量均不合格，同时，满足方程x*y>

 

1.2 百分含量X和重（装）量Y的分布

 

实际上，X、Y、Zl、Zu均为正数，因此前式也可表达为：

 

 Zl/X≤ Y≤Zu/X            （1）

 

固体制剂生产过程中，物料中有效成分百分含量X和重（装）量Y总是不均匀的，令其标准差分别为σX、σY，平均值为μX、μY，若他们都分别服从正态分布，彼此独立，则形成X～Y相互独立的的二维联合分布，分布密度为：

 

 

且f（x，y）在整个区域（-∞～+∞，-∞～+∞）上的积分应为1，为方便也可将1表示为100%： 

 

 

1.3 含量可靠性Pa与风险概率P'的计算

 

参（3）式，将积分限改在质量标准合格区间求定积分即为含量可靠性（合格概率）Pa，其他区域上积分总和为风险概率P'=1-Pa， Pa、P'也可根据需要表示成百分数。

 

2 结果

 

2.1 分布归一性检验

 

对（3）式进行积分计算，P∞总积分值可稳定在1.000000005-1.000000006之间，即计算总误差稳定在10亿分之6内，小于10-8，对一般统计精度足够，必要时可进一步提高精度。

 

2.2 对固体制剂含量模拟分析

 

按含量可靠性Pa与风险概率P'的计算要求编程，对含量风险以模拟图的形式显示，直观明了。

 

模拟图上是否有平底及平底宽度是衡量产品或工艺的含量风险（或可靠性）的主要依据。平底宽，且产品状态正好位于平底中部附近，则含量可靠性高、风险低；反之，平底窄甚至没有，或者产品状态点在平底边沿，则预示可靠性不稳定或有一定风险。下面以模拟图显示各因素对含量风险的影响。

 

在数据输入界面（如图1所示）输入相应数据，点击相应按钮即可得到结果。

 

 

图1  数据输入界面

 

2.2.1 重（装）量偏差的影响

 

制剂合格上限取50 mg，下限取40 mg，混合物含量25.0%，百分含量标准差（直接以百分含量数据用标准差公式计算而得，下同）0.5%(此处相当于RSD 2.0%)，装量标准差2.5 mg、7.5 mg，横坐标为装量平均值（mg），对比如图2所示。

 

图2表明重（装）量偏差从2.5 mg增加到7.5 mg导致含量合格的可靠性剧烈下降，风险增加极大，接近0的平底从较宽到消失，对于要求较高的产品，重（装）量增加到7.5 mg时已难满足标准要求，若标准已定，应考虑对工艺加以改进。

 

 

图2 重（装）量偏差对含量可靠性的影响

 

2.2.2 物料均匀性的影响

 

合格上限取50 mg，下限取40 mg，混合物含量25.0%，装量标准差2.5 mg（单位与平均装量同），百分含量标准差0.5%和1.5%，横坐标为装量平均值（mg），对比如图3所示。 

 

物料百分含量标准差值从0.5%增加到1.5%时，成品含量风险明显增大，百分含量标准差值1.5%时已找不到风险接近0%的区间，物料含量均匀度下降对可靠性下降影响明显，导致风险急剧加大。

 

 

图3 物料均匀性对含量风险的影响

 

2.2.3 含量变化引起移动

 

合格上限取50 mg，下限取40 mg，百分含量标准差0.5%，重（装）量标准差2.5 mg，混合物含量24.0%、26.0%，横坐标为重（装）量平均值（mg），对比如图4所示。

 

在其他条件不变的情况下，物料中有效成分含量的变化，主要引起重（装）量低风险区移动。

 

 

图4 物料含量对成品含量风险的影响

 

2.2.4 标准变化的影响

 

不同合格标准（40 mg-50 mg）和（42.5 mg -47.5 mg）的比较。合格标准收窄，含量风险加大，合格区间（42.5 mg -47.5 mg）时已没有低风险的平底区，风险接近0%的区间消失（见图5）。

 

 

图5 合格标准变化对成品含量风险的影响

 

2.2.5 模拟范围变化

 

模拟范围变化不是影响因素的改变，不改变结果，只是范围小，显示更清楚，也更快（见图6）。

 

 

图6 模拟范围变化对成品含量风险结果无影响

 

2.2.6 重（装）量变化的影响

 

合格上限取50 mg，下限取40 mg，混合物含量25.0%，百分含量标准差0.5%，重（装）量标准差2.5 mg，横坐标为物料含量平均值（%），重（装）量为180 mg、190 mg对比如图7所示。

 

其他条件不变时，重（装）量增加引起低风险区向低百分含量方向移动；重（装）量减小引起低风险区向高含量方向移动，一定区域内对平底宽度影响不大。

 

 

2.3 本法结果与药典标准的关系

 

合格标准低限取标示值的0.85倍，高限取标示值的1.15倍；按中国药典2015版0941章节要求取样10粒的直通标准大致相当于本法预估含量可靠性98.6%，或含量风险1.4%，USP和EP取样10粒时直通标准大致相当于本法可靠性99.2%或含量风险0.8%。

 

2.4 风险数据表

 

前述图示虽然直观，但很难显示风险精确值，比如0.5%和0.0001%两个值在图上很难区分，但这两个不同的值在统计和风险分析中可以认为有本质差别。一定条件下，中间物料含量对固体制剂含量合格风险的影响见图8，实际模拟时拖动右边滑块可以查看模拟范围内所有值。

 

已知中间产品含量状态时，装量的影响的数据表与图8类似。

 

 

图8 重（装）量一定时中间产品含量对成品含量风险的影响（数据表）

 

2.5 状态详图

 

要了解某个状态点的详细风险状况，可以打开含量合格风险评估图示。

 

图9中两条红线间的区域为合格区，左上为低含量不合格区，右下为含量超高不合格区，合格区中间；红、橙、绿3个同心椭圆环，这即是实际运行状态分布区域。

 

 

图 9 含量合格风险评估图示

 

若椭圆出现在两红线间，两条红线与椭圆不相交且均与绿色椭圆环有较大距离，则表示可靠性高风险低；若椭圆环与红线相交，则风险较高，风险严重程度取决于弧线与什么颜色的椭圆相交；若只与绿色椭圆环相交，风险略低；与橙色椭圆相交，则风险较高；弧线与红色椭圆相交，风险巨大。若三个椭圆环出现在右下不合格区，则含量过高而不合格。三个椭圆环出现在左上不合格区，则含量过低而不合格。椭圆中心位置由物料中关注成分含量（%）和重（装）量确定，其大小由他们的标准差确定，两条红色弧线的位置由标准的上下限确定。根据这些特点结合图示即可确定是否需要调整改进和调整改进方向。

 

3 应用

 

3.1 固体制剂开发

 

在固体制剂产品开发阶段，综合考虑调整物料百分含量和重（装）量平均值，或者在条件允许时调整合格范围，准确直观地得到结果，在开发阶段导入本法，得到足够宽的平底并将运行区域设在平底中间部位，可免去生产阶段的许多麻烦。

 

3.2 技术转移

 

一项技术是否成熟，一个重要方面是看其对产品性能的控制能力，尤其对于药品，含量稳定性是一个重要指标。对那些治疗窗口很窄的药品，更是重要，对于那些研发数据不足以产生平底或平底很窄的产品或工艺，在技术接受时要引起足够的重视。

 

3.3 生产过程控制

 

在生产过程中的预运行结果，即使是粗略的，也比整批生产出来甚至销售后才发现好得多。

 

3.4 其他领域

 

本法原则上适合于有含量标准限度的所有固体制剂，比如保健食品等产品类型。

 

3.5 智能化生产 

 

本法结果可用于做智能化生产的反馈调节信息，智能化设备可依据本法给出信息调节生产参数。

 

4 改进与展望

 

4.1 用程序图示对固体制剂（或类似产品）含量进行含量风险评估，方便直观，结合表中数据结果，不需要对产品含量进行检验即可实现固体制剂含量风险预估；

 

4.2 与FMEA相比，可以得到一个确切的概率值，如果已知损失值，立即得到比较客观的风险预判值，而不是一个几乎完全主观的RPN。若有足够的数据积累，可以进行较准的判断。

 

4.3 含量风险减低的途径

 

若相关指标值明显不符合“中间大，两头小”的特征，要事先查明原因并解决；此外，有三条途径降低含量风险。

 

4.3.1 调整百分含量或重（装）量，使运行数据平均值尽量靠近模拟图平底区域中部；

 

4.3.2 使标准差尽量小；

 

4.3.3 在条件允许时让合格区域适度宽一些；

 

上述3条途径应根据实际情况选用，一般而言，除非以前标准确实过严，拓宽合格区域当谨慎使用

 

4.3.4参见2.5。

 

4.4 一些相关问题尚待在实践中进一步深入研究

 

4.4.1 一些问题已有学者展开研究，比如影响单制剂重（装）量的因素研究，影响活性成分在物料中含量均匀性的因素研究。物料不一样、工艺不一样、设备不一样其结果也会不一致，不同的产品，主要因素不同，需要针对具体的产品进行相应的研究；

 

4.4.2 最好能先做个正态性检验，方法可参照GB/T 4882执行。

 

4.5 本文描述情形已包含同一系统的测量误差，但没考虑不同检测系统的测量差异。

 

4.6 混合物均匀程度数据可以从验证或开发数据中提取，制剂重(装)量数据可从生产线上取样检测。

 

4.7 应据实际情况留适当余地，不同的样品得到的含量风险预判值不同，这些预判值在前述模拟的平底摆动才是真正的低风险。

 

4.8 本文输入界面适用于模拟，也可用于生产控制。但用于生产控制尚不很方便，下一步拟与数据产生仪器设备和生产设备联机，实现自动控制，融入智能化生产系统。

 

5 致谢

 

计算方法的实现承蒙退休应用数学专家贺深泽先生的提示；阳明福博士对逻辑结构提出了中肯意见；丁一刚教授对本文做了修改，个别段落几乎重写。在此深表谢意！

 

【参考文献】

[1]James Bergum & Thomas Parks & James Prescott &，et al. Assessment of Blend and Content Uniformity. Technical Discussion of Sampling Plans and Application of ASTM E2709/E2810J Pharm Innov （2015）10:84-97.

[2]马骞，代骏豪，郑强 根据《中国药典》2015版含量均匀度标准制定有统计学保证的取样方案和放行接受标准 中国新药杂志 2016，25（5）524-531.

[3]纪建勋 对比2015版《中国药典》与《美国药典》中含量均匀度检测法 中国卫生标准管理 8（8）65-67.

[4]中国专利201810189083.1.