随着全球居民医疗保健意识的增强和相关机构、企业大力研发医疗器械产品，叠加新冠肺炎疫情的影响，全球医疗器械市场规模持续扩容。根据Evaluate MedTech统计分析，2020年全球医疗器械市场规模达到4769亿美元，2017—2024年复合增长率为5.6%，预计到2025年将达到6000亿美元，到2035年将达到9000亿美元。全球医疗器械市场的持续扩张以及品种的不断增多导致监管越来越复杂化，因此健全的监管体系对于确保上市产品安全、有效则显得日益重要。本文综述了美欧中医疗器械市场准入审批现状，帮助医疗器械企业熟悉各国审评审批程序，加速产品市场准入进程。

 

医疗器械产品在任何一个国家（地区）上市，均需要先确定产品的分类，因为不同的国家或地区对于不同类别的医疗器械产品采取的审批路径是不同的，申报类别选择错误将直接影响产品上市的路径、方式、周期和费用等。因此，医疗器械企业新产品申报注册上市前的首要任务是确定其产品的类别。

 

表1：美国、欧盟和中国医疗器械类别

 

 

01美国医疗器械审评审批程序

 

美国是最早立法管理医疗器械的国家，经过长期发展，已建立起较为成熟的医疗器械监管模式。

 

1.机构职责

 

美国食品药品监督管理局（FDA）下属医疗器械与放射卫生中心（The Center for Devices and Radiological Health，CDRH）负责美国医疗器械的上市前审批工作。

 

2.审评程序

 

CDRH根据风险等级对医疗器械实施分级管理。随着分级从Ⅰ类增加到Ⅱ类、Ⅲ类，管控力度也随之增加。主要的审评程序包括上市前通知[Premarket Notification，PMN/510（k）]、De Novo分类申请、上市前批准（Premarket Approval Application，PMA）、人道主义器械豁免（Humanitarian Device Exemption，HDE）计划。

 

表2：FDA医疗器械分类审评程序

 

 

（1）上市前通告

上市前通告（Premarket Notification，PMN）是指通过对拟上市医疗器械与已上市器械在安全性和有效性方面进行比较，得出实质等同（Substantial Equivalence，SE）结论的前提下，合法上市销售医疗器械的途径。510（k）是医疗器械企业提交给FDA的上市前文件，以证明上市销售的产品是安全、有效的，即为SE器械。

 

并非所有医疗器械均需提交510（k），FDA豁免了Ⅰ类和部分Ⅱ类医疗器械。企业需在设备上市前至少90天向FDA提交510（k）。在以下4种情况下，医疗器械企业必须提交510（k）：

 

a.成品医疗器械企业根据其规范装配医疗器械并在美上市。

 

b.医疗器械引入美国市场审查的规范制订者。

 

c.重新包装或重新标记，或者其操作会对器械产生重大影响。

 

d.外国制造商/出口商或外国制造商/出口商的美国代表向美国市场引入器械。

 

医疗器械企业提交510（k）后，在收到FDA宣布其产品为SE器械的指令后，该产品方可上市。若FDA确定该产品不是SE器械，企业可提出重新分类请求，并递交含有新数据的510(k)文件，或者递交上市前批准申请。

 

（2）上市前批准

上市前批准（PMA）是FDA进行科学和监管审查的过程，用于评估Ⅲ类医疗器械的安全性和有效性。Ⅲ类器械主要指支持或维持人类生命、在防止损害人类健康方面具有重大意义的设备，或具有潜在、不合理的疾病或伤害风险的设备。FDA已明确仅凭一般和特殊控制措施不足以确保器械的安全性和有效性，因此Ⅲ类器械需要申请PMA才能获得上市许可。

 

FDA对PMA的审评流程主要分为初审、实质审评、小组审评和行政决策4个环节，审评时限为180d。

 

a.初审——FDA对完成缴费的PMA申请进行资料完整性审核，45d内通知申请人申请资料是否完整。

 

b.实质审评——经过初审的PMA申请进入实质审评环节。实质审评过程中，FDA根据审评需要提出补充提交资料的要求，或与申请人进行沟通。

 

c.小组审评——对同品种首个产品，FDA需要向咨询委员会咨询，其成员全部由外部专家组成。小组审评环节，FDA充当协调人，负责向咨询委员会提供申请资料、解答委员提问、要求申请人提供补充资料等。

 

d.行政决策——FDA对PMA和咨询委员会的报告、建议进行审查，发布批准或不予批准指令。

 

（3）De Novo分类申请

FDA针对于无法通过510（k）申请途径建立实质等同获批上市的中低风险医疗器械建立了De Novo分类申请程序，旨在对此类产品进行普通控制或特殊控制，避免其必须按照最高类别III类器械采取PMA程序申报，降低企业负担，提高患者可及性。

 

适用范围：（1）对于在510（k）申请中被认定为非实质等同（NSE）的器械；（2）若申请人确定美国市场上尚无合适的SE器械，则申请人可在未首先使用510（k）提交通道的情况下提交De novo申请。

 

审评时限：FDA审查人员将在收到提交后的120d内对De Novo申请进行分类并出具裁决书。

 

De Novo申请使得更多符合现代性能安全标准的创新医疗器械上市，并可以作为510（k）申请程序实质等同评价的对比产品，有利于促进在510（k）程序中使用更加现代化的对比产品。

 

3.审评加速程序

 

（1）人道主义器械豁免计划

人道主义器械豁免（HDE）计划是指在符合公共健康和安全保护以及道德标准的范围内，鼓励发现和使用旨在帮助患者治疗和诊断影响美国不超过8000人的疾病或状况的医疗器械，即人道主义使用器械（Humanitarian Use Device，HUD）。

 

适用范围：HUD产品可提交HDE申请。

 

审评“待遇”：（1）FDA对于按照HDE计划提交的HUD产品的有效性保证要求较为宽松；（2）HDE申请无须缴纳费用。

 

审评时限：经过初审后一般于75d内完成审评。

 

（2）应急审批程序

美国针对突发公共卫生事件的医疗应对产品建立了紧急使用授权（Emergency Use Authorities，EUA）制度。

 

适用范围：可用于诊断、预防或者治疗，以保障在突发公共卫生事件中有充足的医药供应和储备的医疗器械（包括体外诊断产品）。

 

审评“待遇”：（1）当美国卫生和公共服务部（HHS）宣布进入紧急状态并启动EUA时，FDA可通过EUA方式批准使用未经上市的医疗器械，或超预期用途使用已获批上市的产品；（2）申请所需审评材料和标准由FDA视具体情况确定，相比常规审批程序较为宽松；（3）若HHS宣布紧急状态结束，则授权将随紧急状态终止而自动终止；（4）若紧急状态尚未终止，但授权已满1年期限，此时HHS与FDA决定是否延长授权期限。

 

审评时限：EUA评审由CDRH协调内部与外部专家共同开展，可在数小时至数天内完成审评。

 

（3）突破性医疗器械计划

突破性医疗器械计划（Breakthrough Devices Program）旨在简化美国部分医疗器械及器械主导的组合产品的审批流程，进而扩大医疗器械的可及性。

 

适用范围：采取PMA、510（k）或De Novo分类程序申请上市的医疗器械。

 

审评“待遇”：为医疗器械企业提供与FDA专家互动交流的机会，以有效解决上市前审查阶段出现的问题，有助于医疗器械企业及时收到FDA的反馈并及时确定协议领域。

 

审评时限：经过初审后一般于60d内完成审评。

 

02欧盟医疗器械审评审批程序

 

1.机构职责

 

为适应统一欧盟各成员国市场的需要，欧盟从1988年开始着手探索统一欧盟境内医疗器械产品的监管问题。目前已制定一套医疗器械监管法规，用于医疗器械产品上市前的监督管理。欧盟对医疗器械监管的不同之处在于，欧盟是由经认定的第三方认证机构，即公告机构（Notice Body，NB）负责欧盟医疗器械的市场准入。NB由各成员国权力机关认定，负责执行符合性评估程序、CE认证和监督管理。欧盟委员会公布通过认定的NB，以便各成员国委任相关NB进行审查。若成员国发现NB不符合指令要求，其有权取消NB资质，并通知欧盟委员会及其他成员国。

 

欧盟医疗器械法规（Medical Devices Regulation，MDR）（EU2017/745）是欧洲议会（EP）和理事会（EC）制定的专门用于规范医疗器械的法律性文件，适用于所有在欧盟境内上市销售的医疗器械，已于2021年5月26日正式强制执行。医疗器械企业在向市场投放新医疗器械时必须遵守该法规。

 

2.审评程序

 

欧盟的医疗器械必须经过合格评定，以证明其符合法律要求，确保其安全并按预期运行。欧盟成员国可指定经认可的NB进行合格评定，即符合性评估程序（Conformity assessment procedures）。符合性评估程序旨在证明投放市场的产品符合所有法律要求，确保消费者、监管当局和医疗器械企业对产品的合规性具有信心。

 

医疗器械通过合格评定后，由NB发放认证证明，医疗器械企业在其产品上贴上CE标志后即可将产品销往欧盟各成员国。不同类别的医疗器械产品其审评程序也不同。

 

表3：欧盟各类医疗器械符合性评估程序

 

 

若医疗器械企业新产品的符合性评估程序需要NB的参与，企业可向其选择的NB提出申请。企业不得同时向2家NB同时提交申请，以执行相同的符合性评估程序。

 

3.医疗器械数据库

 

欧盟医疗器械数据库（Eudamed）是MDR的重要组成部分。Eudamed是一个数据库，旨在通过向国家主管当局提供快速获取信息的途径，进而加强医疗器械的市场监管和透明度。Eudamed根据MDR和体外诊断医疗器械法规（IVDR）来监管医疗器械的安全性和质量。

 

Eudamed由多个电子系统组成，包含：注册电子系统；UDI数据库；经济运营商电子登记系统；认证机构和证书电子系统；临床研究电子系统；警戒和上市后监督电子系统和市场监管电子系统。2020年12月1日，欧盟委员会正式启动Eudamed，标志着各模块系统正在分阶段地向前顺利推进，7大系统功能将于2022年5月前实现全部运行。

 

Eudamed的7个系统模块可供欧盟成员国和医疗器械相关参与方注册使用，避免产品在不同成员国重复注册，有效提升医疗器械全生命周期监管的透明度，进一步改善欧盟各成员国之间医疗器械的流转协调性。

 

03中国医疗器械审评审批程序

 

1.机构职责

 

国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心（以下简称“器审中心”）负责医疗器械的申请注册和技术审评工作。

 

表4：国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心主要职责

 

 

2.审评程序

 

目前，我国对于医疗器械进行分类管理，其中对一类医疗器械实行备案管理，对二、三类医疗器械实行注册管理。

 

根据《医疗器械注册管理办法》《医疗器械监督管理条例》及《体外诊断试剂注册管理办法》等一系列相关规定，我国对于医疗器械的审评审批程序主要包括以下环节。

 

表5：我国医疗器械审评审批关键环节

 

 

3.审评加速程序

 

我国监管机构还制定了多个医疗器械审评加速程序，旨在为满足特殊条件的产品予以优先审批，减少其审批时限，加速产品上市。

 

（1）应急审批程序

应急审批程序旨在为有效预防、及时控制和消除突发公共卫生事件的危害，确保突发公共卫生事件应急所需医疗器械尽快完成审批，缩短上市时间。

 

适用范围：突发公共卫生事件应急所需，且在我国境内尚无同类产品上市，或虽在我国境内已有同类产品上市，但产品供应不能满足突发公共卫生事件应急处理需要，并经国家药品监督管理局确认的境内第三类和进口医疗器械的审批。

 

审评“待遇”：（1）国家药品监督管理局(NMPA)组织专家对医疗器械的研发成熟度、生产能力等进行评估，及时对产品是否进行应急审批予以确认；（2）器审中心指定专人早期介入，按照申请人需求开展适当咨询，指导注册申报资料准备，并开展注册前预审查。

 

审评时限：（1）申请人提交资料后，特别专家组进行评估和审核，3日内对产品是否进行应急审批予以确认；（2）产品的注册检测在接收样品后24小时内进行；（3）现场考核工作在2日内组织进行；（4）第二类和第三类技术审评时间分别为5日和10日；（5）技术审评结束后，行政审批时间在3日内完成。

 

（2）优先审批程序

优先审批程序于2017年1月1日开始生效，旨在为符合条件的相应医疗器械的加快审评审批，为其单独设置优先审批通道。

 

适用范围：境内第三类和进口第二类、第三类医疗器械的注册申请，具体条件入下。

 

表6：医疗器械优先审批程序适用条件

 

 

审评“待遇”：（1）对确定予以优先审批的项目器审中心按照接收时间单独排序，优先进行技术审评；（2）省级药品监督管理部门优先安排医疗器械注册质量管理体系核查；（3）NMPA优先进行行政审批；（4）在技术审评过程中，可获得器审中心安排的专项交流。

 

审评时限：（1）申请人提交资料后，NMPA于3个工作日内对产品是否进行符合条件予以确认；（2）公示时间不少于5个工作日；（3）器审中心在收到异议起10个工作日内进行研究并答复。

 

（3）创新医疗器械特别审查程序

创新医疗器械特别审查程序于2018年发布并实施，旨在保障医疗器械的安全、有效，鼓励医疗器械的研究与创新，促进医疗器械新技术的推广和应用，推动医疗器械产业发展。

 

适用范围：（1）申请人通过其主导的技术创新活动，在中国依法拥有产品核心技术发明专利权，或者依法通过受让取得在中国发明专利权或其使用权，创新医疗器械特别审查申请时间距专利授权公告日不超过5年；或者核心技术发明专利的申请已由国务院专利行政部门公开，并由国家知识产权局专利检索咨询中心出具检索报告，报告载明产品核心技术方案具备新颖性和创造性；（2）申请人已完成产品的前期研究并具有基本定型产品，研究过程真实和受控，研究数据完整和可溯源；（3）产品主要工作原理或者作用机理为国内首创，产品性能或者安全性与同类产品比较有根本性改进，技术上处于国际领先水平，且具有显著的临床应用价值。

 

审评“待遇”：获得药品监督管理部门及相关技术机构的早期介入、专人负责，以及频繁的沟通交流。

 

审评时限：（1）省级药品监督管理部门对于境内申请于20个工作日内出具初审意见；（2）创新医疗器械审查办公室收到申请后于60个工作日内出具审查意见；（3）公示时间不少于10个工作日；（4）5年内未申报注册的创新医疗器械不再授予审查。

 

（4）附条件批准上市程序

附条件批准上市程序于2019年发布并实施，旨在解决严重危及生命疾病的临床治疗需求，加快相关医疗器械的审评审批。

 

适用范围：用于治疗罕见疾病、严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病，以及应对公共卫生事件等急需的医疗器械。

 

审评“待遇”：（1）医疗器械上市前和上市后，申请人、注册人可针对重大技术问题、重大安全性问题、临床试验方案、注册证中附条件的完成情况等向技术审评机构提交沟通交流申请；（2）上市前已收集的数据能够证明医疗器械已显示疗效并能合理预测或者判断其临床价值的医疗器械，可附条件批准上市。

 

04总结

 

医疗器械是保障公众身体健康的特殊商品，其质量是保障公众用械安全有效的基础。特别是在新冠肺炎暴发后，医用手套、外科口罩、检测试剂盒、呼吸机等医疗设备在突发公共卫生危机的背景下发挥着至关重要的作用。保证高质量医疗器械为公众所用，必须结合实际，从顶层设计入手，制定宽严有别、松紧适度的监管政策，进而保障公众用械安全和行业创新。

 

在全球化、信息化时代，应坚定国际化和现代化的发展道路，持续深化医疗器械审评审批制度改革，持续加强医疗器械全生命周期质量监管，持续扩大医疗器械国际交流与合作，加快推进我国从制械大国到制械强国的跨越发展。