近年来医疗器械受到了各界的高度关注，有关部门对医疗器械的管理也开始逐步完善、规范。2021年6月-12月，中国器审中心收到了行业各界人士对于医疗器械产品的一些困惑和不解，并对这些问题进行了详细答疑。

根据一款医疗器械产品需要经历的研发检测、临床试验、注册生产等多个环节，我们将这些答疑进行了归类汇总，以期带来一些参考借鉴意义。本文分为上下篇，上篇为研发检测环节。

研发/检测环节

1、伴随诊断试剂基因突变位点的覆盖范围应考虑哪些因素？

答：对于肿瘤伴随诊断基因突变检测试剂，如该基因针对相同的伴随诊断用途（如相同的伴随药物）已知有多种突变位点，则后续产品设计时应结合产品风险受益分析充分考虑突变位点的覆盖程度，不应为了产品评价的易操作性随意缩小位点的检测范围。例如KRAS基因突变用于肿瘤伴随诊断时，因为其为负向伴随诊断基因检测且与药物不良反应相关，突变位点覆盖不足可能增加患者风险。

2、环氧乙烷（EO）残留限量的指标如何确定？

答：申请人可参考相关标准中对于单件/套器械EO残留限量指标。若参考GB/T 16886.7-2015中允许限量，申请人应考虑产品实际使用时多器械联用情况，并结合产品EO残留量实际控制水平，制定单件/套产品符合要求的环氧乙烷残留限量，并提供相关依据。

3、骨科及口腔植入器械，变更注册增加灭菌方式，需要进行哪些检测？

答：通过许可事项变更注册增加灭菌方式，需要提交相应灭菌验证资料并进行无菌性能检测。若因增加灭菌方式而引起其他性能改变的情况，均应进行检测。如新增环氧乙烷灭菌方式，则须增加无菌检测项和环氧乙烷残留量检测项。

4、细胞毒性评价定量法、定性评价的选择原则及优先推荐顺序？

答：细胞毒性的定量评价可以客观地对细胞数量、蛋白总量、酶的释放、活体染料的释放、活体染料的还原或其他可测定的参数进行定量测定，不易受到试验者主观因素的影响，具有相对高的灵敏性且有明确判定限，目前MTT定量法是国内普遍应用的方法。相对而言，细胞毒性的定性评价具有更多的评价者主观性，更适合筛选用途。另外，实际测试中存在定性评价与定量评价的结果并不一致的情况（如受试样品浸提液存在使培养基吸光度出现较大变化的物质等）。因此目前推荐以定量评价法为基础，必要时辅以定性评价。

5、产品由符合YY 0341.1附录B临床使用证明可接受材料制成，是否可在提交注册资料时以豁免生物学方式提交生物学资料？

答：生物学评价不能豁免，可通过等同性比较，证明申报产品与已上市产品具有相同的生物相容性，从而确定申报产品的生物学试验的减化或免除。对于符合YY 0341.1附录B的材料，仍需通过等同性比较，如论证生产过程是否引入新的生物学风险，两者的生产过程（加工过程、灭菌过程、包装等）是否相同，因为生产过程也可能会引入新的有害物质（灭菌剂、加工助剂、脱模剂等残留物），若经评价，生产过程不引入新的生物学风险，则可认为豁免生物学试验。

6、动物源性医疗器械是否必须对病毒灭活工艺进行实验室验证以评价病毒灭活效果？

答：根据《动物源性医疗器械注册技术审查指导原则》（2017年修订版），申请动物源性医疗器械的注册申报，所提交的研究资料中需包含对生产过程中灭活和去除病毒和/或传染性因子工艺过程的描述及有效性验证数据或相关资料。即可以通过实验室验证获取验证数据，或者从动物源材料供应商处获取验证数据，也可以通过文献或历史数据对病毒灭活效果进行评价。若所提交的验证数据不是基于申报产品本身验证获得的数据，则需要进行适用性的分析论证。

7、气动型脚踏开关，是否必须按照YY 1057-2016进行检测？

答：YY 1057-2016标准不适用于气动脚踏开关，但可参考引用该标准并检测适用条款。

8、病人监护仪等含有较多和人体接触附件的有源医疗器械，进行生物相容性评价时应关注的系列问题之一

答：对于含有较多预期作用于人体的附件（包括直接接触和间接接触）的有源医疗器械，潜在生物学风险管理过程中的生物相容性评价工作，建议针对附件生物学评价情况分为以下三类：

一、豁免生物相容性评价的，建议参照国食药监械[2007]345号，出具没有发生第四条第（一）款规定情况的说明性文件。

二、进行生物相容性评价的，建议按照GB/T 16886.1-2011中系统方法框图所示的风险管理过程中生物学评价程序，对附件进行选择和评价。

三、进行生物相容性试验的，建议按照GB/T 16886.1-2011附录A，识别风险评定完整数据组需要补充的数据或试验。

三、进行生物相容性试验的，建议按照GB/T 16886.1-2011附录A，识别风险评定完整数据组需要补充的数据或试验。

9、GB 11417《眼科光学 接触镜》强制性标准中货架有效期是否需在产品技术要求中制定指标并检测？

答：根据《医疗器械产品技术要求编写指导原则》等相关要求，角膜接触镜的货架有效期可不作为性能指标制定在产品技术要求中并检测，需按相关标准等要求在注册申报时提交货架有效期研究资料。

10、高通量血液透析器产品的清除率检测中β2微球蛋白清除率试验条件,是否可以只设置一个血液流速，不覆盖所有血液流速范围？

答：根据强制性行业标准YY 0053-2016中3.5.1.2条款规定，高通量血液透析器应在临床常用血液流速下，可以选择单一血液流速，评价β2微球蛋白清除率。

11、产品涉及新标准实施，原产品技术要求中规定工作长度允差为±10%，不符合新标准要求（±3%）。可否申请许可事项变更，依据原检验报告数据直接修改工作长度的标称值和允差，以符合新标准要求？

答：不能简单依据原检验报告数据进行文字性修改。应首先考虑变更前后是否涉及产品设计参数和体系的变化，如涉及上述变化应提供变更后生产的样品进行检验。如果不涉及上述变化，且原生产质量体系控制能够满足新标准要求，则无需重新检验。

12、病人监护仪等含有较多和人体接触附件的有源医疗器械，进行生物相容性评价时应关注的系列问题之二？

答：通常病人监护仪的心电、体温、血氧、无创血压、有创血压、呼吸、脑电、麻醉等功能模块均含有若干个和人体接触的附件，申报附件数量较多。为便于资料的审查，建议参照如下要求：

1、参照申请表结构组成顺序，按功能模块分类，列表说明和人体接触附件的名称、接触的部位、接触时间、接触性质、生物学评价方式（豁免、评价、试验）和对应的评价资料名称、编号。

2、进行生物学试验的还应说明生物学测试项目、测试依据、测试结果、测试报告编号等内容。

3、选取有代表性附件进行测试的，应说明典型型号选取的理由。

13、产品的行业标准中规定，设备应在交流220V±22V范围内正常工作，但申报产品的标称工作电压为100-230V，与行业标准要求有冲突，应以哪个电压进行测试？

答：首先明确，上述标准相关条款考虑因素的出发点，是为了解决产品在中国使用时可能出现电压波动的情况下，仍然可正常工作。其次，产品标称的电压范围只是宣称可以支持的额定电压，和前面所述的并不是同一层面的问题，二者不存在矛盾。因此，对于问题中所述情况，应按照产品实际设计情况申报注册，标称电压范围应以实际设计参数100-230V为准，同时仍然按照标准的要求在220V±22V范围内进行检测。

14、定性检测试剂的干扰试验结果是否可仅采用阴阳性表示？

答：干扰试验一般采用配对比对的方式，比较含有高浓度干扰物质的样本与不含或含正常浓度干扰物质样本（对照）检测结果的差异。对于可给出量值数据（如OD值、Ct值等）或计数结果的定性检测试剂，建议对数值进行差异分析，不可仅采用阴阳性表示干扰试验的结果。