有源

 

Q1

 

产品的标称工作电压为100-230V，但行业标准规定“设备应在交流220V±22V范围内正常工作”，应如何进行测试

 

A：首先明确，上述标准相关条款考虑因素的出发点，是为了解决产品在中国使用时可能出现电压波动的情况下，仍然可正常工作。其次，产品标称的电压范围只是宣称可以支持的额定电压，和前面所述的并不是同一层面的问题，二者不存在矛盾。因此，对于问题中所述情况，应按照产品实际设计情况申报注册，标称电压范围应以实际设计参数100-230V为准，同时仍然按照标准的要求在220V±22V范围内进行检测。

 

Q2

 

含软件的医疗器械变化新增临床功能，注册人认为该变化属于轻微变更，是否可不作为发布版本体现

 

A：不能。临床功能变化应属于软件重大更新，当生产企业规定的软件版本号命名规则无法清晰区分重大软件更新和轻微软件更新时，遵循风险从高原则，在中国境内的软件发布版本号应体现变化。例如：生产企业制定的软件版本号命名规则为X.Y.Z，其中X代表重大更新，Y代表轻微更新，Z代表纠正；而临床功能变化在Y字段体现，则软件发布版本号应确定为X.Y。

 

Q3

 

什么是热玛吉？热玛吉的作用原理是什么，能起到什么作用？有什么风险？

 

A：“热玛吉”一词来源于英文“Thermage”的音译，最早是一家美国医疗器械公司“THERMAGE, INC.”（后来SOLTA MEDICAL, INC.公司的前身）及其所生产的一系列射频美容设备（如Thermage CPT System）的名字。该产品在引入中国后，经其代理人和经销商等广泛宣传推广，使得“热玛吉·”这个名字作为美容产品普遍被大众知悉，甚至一度在美容行业中作为射频美容设备这一类产品的代名词。

 

射频美容设备的工作原理是利用特定频率的电流直接流经人体组织产生热效应，对皮肤及皮下组织进行加热收缩以促进胶原蛋白新生，以达到减轻皮肤皱纹等作用。射频美容设备的原理与外科手术中所使用的“高频电刀”相同，频率通常相似或略高，通过增大治疗电极与人体的接触面积以降低电流密度，从而使得组织温升保持在一个可接受的范围内，既保护人体正常组织不受损伤，又实现了刺激胶原新生的目的。

 

除了上述使用方式，某些射频美容设备也会使用较小接触面积的治疗电极（通常为阵列式微电极），使得人体皮肤在电极接触点处产生较大的电流密度从而造成皮肤的损伤剥脱（类似点阵二氧化碳激光的治疗效果），促进皮肤新生以改善皮肤皱纹和痤疮瘢痕等症状。还有一种射频美容设备在阵列电极的基础上引入射频微针，通过穿刺方式可直接将射频能量作用于真皮组织等更深层次，以达到更好的治疗效果。

 

常规的射频美容设备采用双极或多极射频方式，使得能量更趋近于皮肤及浅表层，如果采用单极射频或增加额外的调制脉冲，使得射频能量有可能作用于更深层的脂肪组织，从而实现减脂的效果。目前曾有相关用途的产品申报注册，但未获得批准。已批准射频美容设备的用途仅包括皮肤皱纹和萎缩性瘢痕。

 

由于射频美容设备本质仍然是利用电流对人体的热效应，因此设备需符合相关通用和专用电气安全标准的要求，否则可能会对人体产生电击、刺激等危害。此外，基于不同的电流频率和人体组织特性，电流流经人体的深度和区域范围会有所区别，相应的组织均会产生不同程度的热量和温升，存在组织烫伤的可能。射频能量和特点和组织特性决定了其作用深度通常不会太深，主要集中在皮肤和浅表组织，为了增加患者的耐受程度，这类产品通常会采取表面降温或表皮麻醉等措施，以提高治疗的有效性，但同时也会带来更高的组织热损伤风险，为确保使用的安全性，要求患者必须处于清醒感知状态，不允许在深度甚至全身麻醉的情况下进行治疗。除了常见的皮肤红肿、组织烫伤等不良事件外，对皮肤进行有创或剥脱治疗的产品也会存在色沉的风险（与激光治疗类似）。如果使用无证产品、超范围使用或不正规操作等，更会大大增加电击、烫伤等危害发生的概率。

 

Q4

 

气动型脚踏开关，是否必须按照YY 1057-2016进行检测

 

A：YY 1057-2016标准不适用于气动脚踏开关，但可参考引用该标准并检测适用条款。

 

Q5

 

病人监护仪等含有较多附件的有源医疗器械，消毒灭菌资料应注意的问题

 

A：对于含有较多附件的有源医疗器械，提交消毒灭菌资料时，建议按照申请表结构组成顺序列表说明附件的名称、消毒/灭菌方法、一次性使用/可重复使用、生产企业灭菌/终端用户灭菌等信息。

 

生产企业灭菌的应明确灭菌工艺（方法和参数）和无菌保证水平（SAL），并提供灭菌确认报告。

 

终端用户灭菌生物应当明确推荐的灭菌工艺（方法和参数）及所推荐的灭菌方法确定的依据；对可耐受两次或多次灭菌的产品，应当提供产品相关推荐的灭菌方法耐受性的研究资料。

 

如灭菌使用的方法容易出现残留,应当明确残留物信息及采取的处理方法，并提供研究资料。

 

终端用户消毒的应当明确推荐的消毒工艺（方法和参数）以及所推荐消毒方法确定的依据。

 

Q6

 

病人监护仪等含有较多和人体接触附件的有源医疗器械，进行生物相容性评价时应关注的系列问题之一

 

A：对于含有较多预期作用于人体的附件（包括直接接触和间接接触）的有源医疗器械，潜在生物学风险管理过程中的生物相容性评价工作，建议针对附件生物学评价情况分为以下三类：

 

一、豁免生物相容性评价的，建议参照国食药监械[2007]345号，出具没有发生第四条第（一）款规定情况的说明性文件。

 

二、进行生物相容性评价的，建议按照GB/T 16886.1-2011中系统方法框图所示的风险管理过程中生物学评价程序，对附件进行选择和评价。

 

三、进行生物相容性试验的，建议按照GB/T 16886.1-2011附录A，识别风险评定完整数据组需要补充的数据或试验。

 

Q7

 

病人监护仪等含有较多和人体接触附件的有源医疗器械，进行生物相容性评价时应关注的系列问题之二

 

A：通常病人监护仪的心电、体温、血氧、无创血压、有创血压、呼吸、脑电、麻醉等功能模块均含有若干个和人体接触的附件，申报附件数量较多。为便于资料的审查，建议参照如下要求：

 

1、参照申请表结构组成顺序，按功能模块分类，列表说明和人体接触附件的名称、接触的部位、接触时间、接触性质、生物学评价方式（豁免、评价、试验）和对应的评价资料名称、编号。

 

2、进行生物学试验的还应说明生物学测试项目、测试依据、测试结果、测试报告编号等内容。

 

3、选取有代表性附件进行测试的，应说明典型型号选取的理由。

 

无源

 

Q1

 

增材制造口腔修复用激光选区熔化金属材料的热处理工艺应考虑哪些内容

 

A：需先明确产品的热处理工艺方法及热处理参数，并对热处理方法的适宜性进行评估及验证，明确热处理参数（包括升温时间、保温温度、保温时间等）确定的依据及热处理后结果的可接受性准则。

 

Q2

 

产品由符合YY 0341.1附录B临床使用证明可接受材料制成，是否可在提交注册资料时以豁免生物学方式提交生物学资料

 

A：生物学评价不能豁免，可通过等同性比较，证明申报产品与已上市产品具有相同的生物相容性，从而确定申报产品的生物学试验的减化或免除。对于符合YY 0341.1附录B的材料，仍需通过等同性比较，如论证生产过程是否引入新的生物学风险，两者的生产过程（加工过程、灭菌过程、包装等）是否相同，因为生产过程也可能会引入新的有害物质（灭菌剂、加工助剂、脱模剂等残留物），若经评价，生产过程不引入新的生物学风险，则可认为豁免生物学试验。

 

Q3

 

什么是玻尿酸？医疗美容用途的玻尿酸有哪些批准的产品，其作用原理是什么？

 

A：玻尿酸的学名是透明质酸（Hyaluronic acid, HA），又名玻璃酸，是由等摩尔的N-乙酰氨基葡糖和葡糖醛酸双糖重复单元构成的直链多聚糖。“玻尿酸”一词源自台湾地区对透明质酸的叫法。透明质酸是一种细胞外基质成分，通常以钠盐的形式存在（即为透明质酸钠），广泛分布在人体的关节软骨等组织。最早透明质酸是在牛眼中被发现的，早期量产的制备方式主要是来自鸡冠提取法，目前最主要的制备方式是微生物发酵法。

 

根据不同临床用途（适应症），医用透明质酸钠产品有的按照医疗器械管理，有的按照药品管理。目前按照《关于医用透明质酸钠产品管理类别的公告》（国家食品药品监督管理局公告 2009年第81号）规定进行医用透明质酸钠产品管理属性的界定。根据2017年版《医疗器械分类目录》，用于填充增加组织容积的透明质酸钠产品所属的一级产品类别为“09整形及普通外科植入物”，所属其下二级产品类别为“02整形用注射填充物”，按照第三类医疗器械进行管理。对于不是以增加组织容积为预期用途的注射整形美容产品，需按照其具体成分和主要作用机理，判定其是否属于医疗器械。

 

在医疗美容领域，透明质酸钠被作为组织填充剂注射至面部组织内，可以起到支撑填充的作用，从而达到纠正皱纹的目的。透明质酸钠注入人体后会被分解，为了延长透明质酸钠本身的降解时间，往往会用化学交联的方式使透明质酸分子链相互交联形成结构更稳定的网状结构。分解时间的长短跟透明质酸钠的化学交联程度、颗粒大小以及注射的量、注射部位、个体之间的差异都有关系。目前境内已批准上市的以透明质酸钠为主要成分的填充剂产品主要产品名称为“注射用交联透明质酸钠凝胶”或“注射用修饰透明质酸钠凝胶”。境内已批准上市的以非交联透明质酸钠为主要成分的填充剂产品有注射用透明质酸钠复合溶液，用于纠正较浅的皱纹。另外，有些已批准的填充剂产品中也含有透明质酸钠，但其并不是主要成分，这些产品包括：医用羟丙基甲基纤维素-透明质酸钠溶液、医用透明质酸钠-羟丙基甲基纤维素凝胶、医用含聚乙烯醇凝胶微球的透明质酸钠-羟丙基甲基纤维素凝胶、含左旋乳酸-乙二醇共聚物微球的交联透明质酸钠凝胶等。批准的适用范围绝大多数产品用于纠正中重度鼻唇沟，少数用于纠正额部皱纹，极少数用于丰唇，隆鼻，面中部注射填充，以及纠正颈部或手部皱纹。

 

因透明质酸钠具有较强的亲水性，医疗美容行业也会利用其“锁水”功能。如“水光针”就是一种将以透明质酸钠为主要成分的溶液注射至面部真皮浅层以改善皮肤状态的疗法，但目前没有按医疗器械批准的“水光针”植入剂。目前有“水光针”注射所用的五针或九针的无菌注射针（按三类医疗器械管理）以及电子注射器批准上市。

 

Q4

 

什么是胶原蛋白？什么是重组胶原蛋白？医疗美容用途的胶原蛋白有哪些批准的产品，其作用原理是什么？

 

A：胶原蛋白（简称胶原）是人体组织器官的主要结构蛋白，参与人体组织修复。目前已知的有28种类型胶原蛋白，约占人体蛋白质总量的30-40%，是人体最重要的组成材料。胶原蛋白材料在临床上广泛应用于人体皮肤、口腔、硬脑膜等组织的修复以及医疗美容等领域。目前国内外医疗器械市场的胶原产品主要由动物组织及同种异体组织（皮肤、胎盘等）制备，此外还有重组胶原蛋白。重组胶原蛋白是利用DNA重组技术制备的胶原蛋白，其氨基酸序列可根据需求进行设计改进，如重组人源化胶原蛋白的重复单元与人胶原蛋白氨基酸序列特定功能区相同。这种制备方式可实现定制化合成，即不仅可合成不同类型的胶原，还可筛选出不同型别胶原分子上特定功能区并根据需要进行定制组合。

 

在医疗美容领域，胶原蛋白被作为组织填充剂注射至面部组织内，可以起到支撑填充的作用，从而达到纠正皱纹的目的。目前境内已批准的填充剂产品名称包括：胶原蛋白植入剂、含利多卡因胶原蛋白植入剂、医用胶原充填剂、重组Ⅲ型人源化胶原蛋白冻干纤维等。产品适用范围有的用于纠正鼻唇沟，有的用于纠正额部动力性皱纹。

 

另外，还有一些胶原蛋白制成的敷料可用于医疗美容用途，如用于皮肤激光术后创面修复辅助治疗，境内已批准产品的产品名称有胶原贴敷料等。

 

Q5

 

目前境内已批准的注射填充剂除了玻尿酸和胶原蛋白以外还有哪些品种？分别是什么材料组成？有什么区别？

 

A：目前境内已批准的注射填充剂，除了以透明质酸钠或以胶原蛋白为主要成分的填充剂以外，还包括以下几个种类：

 

透明质酸钠与羟丙基甲基纤维素复合的填充剂：

 

医用羟丙基甲基纤维素-透明质酸钠溶液：由羟丙基甲基纤维素、透明质酸钠和平衡盐溶液组成的无菌凝胶状溶液。用于皮肤真皮深层至皮下浅层之间注射填充，以纠正额部皱纹和中重度鼻唇部皱纹。

 

医用透明质酸钠-羟丙基甲基纤维素凝胶：主要由交联透明质酸钠颗粒、羟丙基甲基纤维素、磷酸盐氯化钠缓冲溶液及注射用水组成。用于皮肤皮下浅层至深层之间的填充，以纠正中重度额部皱纹和中重度鼻唇沟皱纹。

 

以可吸收聚酯类材料制成微球并填加辅料制成的填充剂：

 

聚乳酸面部填充剂：该产品为聚乳酸微球、甘露醇和羧甲基纤维素钠组成的冻干粉，使用前需经0.9%氯化钠注射液复溶为混悬液。适用于注射到真皮深层，以纠正中重度鼻唇沟皱纹。

 

注射用聚己内酯微球面部填充剂：由人工合成的聚己内酯（PCL）微球、甘油、羟甲基纤维素、磷酸盐缓冲溶液组成。用于皮下层植入，以纠正中到重度鼻唇沟皱纹。

 

含左旋乳酸-乙二醇共聚物微球的交联透明质酸钠凝胶：主要由交联透明质酸钠、左旋乳酸-乙二醇共聚物微球、盐酸利多卡因、磷酸盐缓冲体系组成。适用于真皮深层、皮下浅层及深层注射填充纠正中、重度鼻唇沟皱纹。

 

含不可降解成分的填充剂（即永久性填充剂）：

 

整形用胶原和PMMA皮下植入物系统：该产品为含聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）微球体的胶原蛋白悬浮液，含微量利多卡因。其中胶原蛋白来自澳大利亚的牛皮。装量为0.1ml的规格为过敏测试用的测试针，成分为牛胶原蛋白溶液。用于注射到真皮深层以纠正鼻唇沟纹，或填充到骨膜外层以进行（鼻骨段）隆鼻。其中的PMMA为不可降解成分。

 

医用含聚乙烯醇凝胶微球的透明质酸钠-羟丙基甲基纤维素凝胶：主要由透明质酸钠、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇微球和平衡盐溶液组成。用于皮肤真皮深层及皮下浅层之间注射填充，以纠正中重度额部皱纹和中重度鼻唇部皱纹。其中的聚乙烯醇为不可降解成分。

 

Q6

 

GB 11417《眼科光学 接触镜》强制性标准中货架有效期是否需在产品技术要求中制定指标并检测

 

A：根据《医疗器械产品技术要求编写指导原则》等相关要求，角膜接触镜的货架有效期可不作为性能指标制定在产品技术要求中并检测，需按相关标准等要求在注册申报时提交货架有效期研究资料。

 

Q7

 

增材制造口腔修复用激光选区熔化金属粉末与打印参数匹配性应考虑哪些内容

 

A：金属粉末与打印参数匹配性涉及粉末的生产工艺及打印设备的关键工艺参数。关于生产工艺，需提交关键工艺原理及选择依据（如：电极感应熔化气体雾化、等离子惰性气体雾化、真空感应熔化气体雾化、等离子旋转电极雾化等），提交关键工艺参数（如：气体压力、流速和温度、气雾化喷嘴的内径和喷射角度、气雾化塔里的压力和氧含量、旋转电极雾化工艺的电流和转速等），并提交相关研究验证资料。关于与打印设备关键工艺参数的匹配性，需考虑激光功率、光斑直径、扫描速度、扫描间距、铺粉厚度、打印方向、气氛保护、支撑结构、成形室温度等工艺参数，并提交相关研究验证资料。

 

Q8

 

高通量血液透析器产品的清除率检测中β2微球蛋白清除率试验条件,是否可以只设置一个血液流速，不覆盖所有血液流速范围

 

A：根据强制性行业标准YY 0053-2016中3.5.1.2条款规定，高通量血液透析器应在临床常用血液流速下，可以选择单一血液流速，评价β2微球蛋白清除率。

 

Q9

 

裸支架和药物洗脱支架能否划分为同一注册单元

 

A：不能。涂层是药物洗脱支架重要的组成部分，对产品的安全性和有效性有重大影响，根据《医疗器械注册单元划分指导原则》无源医疗器械注册单元划分原则，含药（活性物质）与不含药（活性物质）的医疗器械宜划分为不同的注册单元。

 

Q10

 

髋关节系统产品，若单独注册内衬产品，对其匹配的外杯如何要求。如没有已注册的配合使用的外杯，是否需要与外杯产品一同注册

 

A：申请人申请单独注册内衬产品时，需提供与其配合使用的外杯的相关信息，包括外杯材料、结构型式、型号规格等，并提供配合性能的相关研究和测试数据，如压出试验、旋转稳定性试验、翘出试验等，并进行相应论述。如没有已注册的配合使用的外杯，可与匹配的外杯产品一起申报，也可单独申报。

 

体外诊断试剂

 

Q1

 

何种情况下临床试验中对比方法检测可以委托第三方机构/实验室

 

A：在体外诊断试剂的临床试验中，所有检测试验原则上应由承担临床试验的机构完成。如果对比方法采用实验室检测参考方法，且这些方法并非临床常规检测技术，需要专门的设备仪器和试验条件，大部分临床试验机构不具备相关检测条件，则对于确无相关检测条件的临床试验机构可将此部分试验委托给专门的、具备相应检测资质的实验室进行检测，由临床试验机构对检测结果进行认可。例如核酸序列测定和GC-MS/MS试验属于上述情形。但是如果对比方法是临床检验常规方法，如：一般病原体分离培养、微量肉汤稀释法（用于体外抗生素药敏试验）等，虽然试验操作较为复杂，需要具备专门的实验室条件和检测技术，但仍应由临床机构完成试验，不宜委托第三方实验室进行试验。为了保证临床试验的质量可控性，应选择有能力承担相关试验的临床机构开展临床试验，在临床试验过程中应对相关试验进行严格的标准化操作，并进行机构间和操作者间的一致性评价。

 

Q2

 

国家标准品、参考品发生何种更新，体外诊断试剂延续注册时需要提供产品能够符合国家标准品、参考品要求的产品检验报告

 

A：根据中国食品药品检定研究院（以下简称“中检院”）对体外诊断试剂国家标准品、参考品的管理，国家标准品、参考品的批号是由“品种编号（6位数字）+批号（6位数字）”组成，在中检院官方网站对外公布，可查询。国家标准品、参考品的更新包括“换批”与“换代”两种情况，其区别在于：“换批”是为了保证国家标准品、参考品供应量而制备的新批次，国家标准品、参考品的设置、量值和性能接受标准均未发生变化，品种编号不变，仅批号发生变化；“换代”则表明国家标准品、参考品整体发生变化，其设置、量值或者性能接受标准均可能发生改变，品种编号和批号均发生变化。

 

若体外诊断试剂产品前次注册时已提交符合国家标准品、参考品要求的检验报告并获得批准，批准后若国家标准品、参考品发生“换代”更新，则注册人在下一次延续注册时应当提供产品能够符合“换代”后国家标准品、参考品要求的检验报告。若国家标准品、参考品仅发生“换批”更新，则注册人在下一次延续注册时无需提交产品符合“换批”后国家标准品、参考品的检验报告，但应当在注册申报资料中对延续注册产品符合国家标准品、参考品的情况进行说明。

 

Q3

 

体外诊断试剂各项分析性能评估过程中是否可对样本进行多次重复使用

 

A：体外诊断试剂分析性能包括准确度、精密度、检出限和特异性等多项内容，需根据各项性能的具体要求，纳入不同来源、型别、浓度及其他特征的样本，以充分评价产品的各项性能，所以各项分析性能的评估过程中应尽量避免样本的重复使用。

 

Q4

 

体外诊断试剂临床试验时关于样本应注意什么问题

 

A：临床试验中在使用说明书中指定样本类型的临床样本进行试验时，应当同时关注样本采集、样本保存条件、样本保存时间、样本处理方式等技术内容的符合性。试验试剂说明书中的声称应有临床前研究支持，应同时关注试验试剂说明书和对比试剂、复核试剂说明书的要求。

 

例如，核酸检测试剂临床试验时应注意：样本采集方法符合说明书要求；样本保存时间应在声称的样本有效期内；应采用临床原始样本进行临床试验，提取的DNA或RNA核酸不视为原始样本；应采用试验试剂和对比试剂各自产品说明书声称配套的核酸提取/纯化试剂、样本保存液（如适用）；如产品说明书对提取的核酸纯度和浓度等有要求，应满足各自产品说明书的相关要求等。

 

Q5

 

降钙素原检测试剂什么情况下可以免于进行临床试验

 

A：降钙素原检测试剂用于体外定量测定人血清或血浆样本中的降钙素原。降钙素原检测试剂已列入《免于进行临床试验的体外诊断试剂目录》，目录中预期用途为用于检测人体样本中的降钙素原（PCT）的含量，临床上主要用于细菌感染性疾病的辅助诊断。申请人如申报降钙素原检测试剂用于细菌感染性疾病的辅助诊断用途，包括对不同程度细菌感染的辅助诊断，可按照免临床的评价路径进行申报。申请人如申报降钙素原检测试剂的其他预期用途，则不属于免临床目录范围，需开展临床试验以确认其声称的预期用途。

 

Q6

 

伴随诊断试剂基因突变位点的覆盖范围应考虑哪些因素

 

A：对于肿瘤伴随诊断基因突变检测试剂，如该基因针对相同的伴随诊断用途（如相同的伴随药物）已知有多种突变位点，则后续产品设计时应结合产品风险受益分析充分考虑突变位点的覆盖程度，不应为了产品评价的易操作性随意缩小位点的检测范围。例如KRAS基因突变用于肿瘤伴随诊断时，因为其为负向伴随诊断基因检测且与药物不良反应相关，突变位点覆盖不足可能增加患者风险。

 

Q7

 

使用体外诊断试剂境外临床试验数据注册申报时应注意的问题有哪些

 

A：使用境外临床试验数据在我国进行注册申报时，申请人应提交境外临床试验机构的伦理意见、临床试验方案和临床试验报告。伦理意见、临床试验方案和报告的形式、内容与签字签章等应满足境外临床试验所在国家（地区）临床试验质量管理的相关要求。此外，申请人还应提交境内外临床试验相关因素的差异分析报告，详细说明申报产品在进行境内外临床试验相关因素存在的差异以及针对差异的处理措施。必要时，还应提交境外临床试验所在国家（地区）有关临床试验质量管理的相关法律、法规、规范或标准等文件。

 

申请人应提供完整的境外临床试验数据，不得筛选，境外临床试验报告应包含对完整临床试验数据的分析及结论。

 

Q8

 

定性检测试剂的干扰试验结果是否可仅采用阴阳性表示

 

A：干扰试验一般采用配对比对的方式，比较含有高浓度干扰物质的样本与不含或含正常浓度干扰物质样本（对照）检测结果的差异。对于可给出量值数据（如OD值、Ct值等）或计数结果的定性检测试剂，建议对数值进行差异分析，不可仅采用阴阳性表示干扰试验的结果。

 

Q9

 

体外诊断试剂临床试验设计关键要素系列讨论之一受试者入组排除标准应如何制定

 

A：体外诊断试剂临床试验中应根据产品预期用途和适用人群设定合理的受试者入组和排除标准。应当注意：临床试验受试者应来自产品预期用途所声称的适用人群（目标人群），如具有某种症状、体征、生理、病理状态或某种流行病学背景等情况的人。非目标人群入组可能引入受试者选择偏倚，导致临床试验结果不能反映产品的真实情况。

 

例如，用于某种疾病辅助诊断的体外诊断试剂，临床试验中不应随意入组大量无症状健康受试者，乙肝、丙肝、HIV、梅毒抗体检测试剂的临床试验不应大量入组无相关症状、体征的术前筛查患者，上述入组标准均可能导致产品临床特异性评价偏离产品的真实性能。

 

Q10

 

已注册医疗器械（体外诊断试剂）产品技术要求引用的强制性标准内容发生变化，何种情形下无需办理变更注册

 

A：医疗器械（体外诊断试剂）注册证有效期内有新的强制性标准发布实施，已注册产品的注册证及其附件载明事项均不发生变化，即符合新的强制性标准，具体包括以下两种情形：

 

（一）申报产品有适用的强制性标准

 

产品技术要求引用强制性标准的形式为“直接引用强制性标准条款具体内容”、“标准编号”或者“标准编号+年代号”。强制性标准更新，标准编号和/或年代号发生变化，涉及产品技术要求引用的强制性标准条款内容未发生变化。

 

（二）申报产品无适用的强制性标准

 

产品技术要求参考引用了某个强制性标准的条款内容，强制性标准更新，标准编号和/或年代号发生变化，涉及产品技术要求参考引用的强制性标准条款内容未发生变化；或者涉及产品技术要求参考引用的强制性标准条款内容发生变化，但产品技术要求仍参考引用更新前的强制性标准条款内容。

 

上述两种情形下，产品技术要求不发生变化或者仅更新引用的标准编号和/或年代号，无需办理变更注册。

 

按照医疗器械管理的体外诊断试剂，涉及国家标准品换代更新的情形，参照上述要求办理。

 

其他共性问题

 

Q1

 

细胞毒性评价定量法、定性评价的选择原则及优先推荐顺序

 

A：细胞毒性的定量评价可以客观地对细胞数量、蛋白总量、酶的释放、活体染料的释放、活体染料的还原或其他可测定的参数进行定量测定，不易受到试验者主观因素的影响，具有相对高的灵敏性且有明确判定限，目前MTT定量法是国内普遍应用的方法。相对而言，细胞毒性的定性评价具有更多的评价者主观性，更适合筛选用途。另外，实际测试中存在定性评价与定量评价的结果并不一致的情况（如受试样品浸提液存在使培养基吸光度出现较大变化的物质等）。因此目前推荐以定量评价法为基础，必要时辅以定性评价。

 

Q2

 

已注册产品未在规定时间内申请延续注册，申请产品注册时，临床评价可否选择原注册产品作为同品种产品完成临床评价？临床数据应如何提供

 

A：此种情形下，可选择原注册产品作为同品种产品，完成临床评价。同品种对比主要关注申报产品与原注册产品是否存在差异，如二者不存在差异，可提供的临床数据包括该产品上市前和上市后的临床数据，包括上市后不良事件在内的临床经验数据。

 

Q3

 

动物源性医疗器械是否必须对病毒灭活工艺进行实验室验证以评价病毒灭活效果

 

A：根据《动物源性医疗器械注册技术审查指导原则》（2017年修订版），申请动物源性医疗器械的注册申报，所提交的研究资料中需包含对生产过程中灭活和去除病毒和/或传染性因子工艺过程的描述及有效性验证数据或相关资料。即可以通过实验室验证获取验证数据，或者从动物源材料供应商处获取验证数据，也可以通过文献或历史数据对病毒灭活效果进行评价。若所提交的验证数据不是基于申报产品本身验证获得的数据，则需要进行适用性的分析论证。

 

Q4

 

产品工作长度不符合新标准要求，可否依据原检验报告数据直接修改标称值和允差，以符合新标准要求

 

A：不能简单依据原检验报告数据进行文字性修改。应首先考虑变更前后是否涉及产品设计参数和体系的变化，如涉及上述变化应提供变更后生产的样品进行检验。如果不涉及上述变化，且原生产质量体系控制能够满足新标准要求，则无需重新检验。

 

Q5

 

如何判断申请延续注册时间在医疗器械注册证有效期届满6个月前

 

A：医疗器械注册证有效期届满需要延续注册的，注册人应当在医疗器械注册证有效期届满6个月前申请延续注册，并按照相关要求提交申请资料。因申请资料不齐全或者不符合法定形式需要补正资料，我中心将在受理补正通知中注明注册人首次申请延续注册时间。注册人补正后再次申请延续注册时，应当提交受理补正通知，我中心将根据受理补正通知中注明的注册人首次申请延续注册时间判定申请延续注册时间是否在医疗器械注册证有效期届满6个月前，并按照《办法》规定对申请资料进行审核。