相较于小分子药物而言，生物制品生产过程中使用的各种材料来源复杂，可能引入外源因子或毒性化学材料；加之制剂成分复杂且一般不能进行终端灭菌，质量控制仅靠成品检定难以保证其安全性和有效性。因此，对生物制品生产用原材料和辅料进行严格的安全质量控制，是降低外源因子或有毒杂质污染风险、保证生物制品安全有效的必要措施。

不同阶段原辅材料安全性相关的缺陷项分析

由于生物制品生产工艺复杂且易受到多种因素影响，而生产过程中使用的各种材料来源复杂，仅靠中控、原液和成品的检定难以保证其安全性和有效性。

商业化生产阶段，原辅材料安全性方面的缺陷项主要集中在产品中原辅材料的处方信息、辅料过量投料、原辅材料间相容性以及成分安全性等几个方面。另外，对于生产中所用的外部采购关键原材料的供应商审计及质量标准建立也常见缺陷。

而在生物药注册阶段，申报资料中常见生产用原材料质量控制和安全性风险评估资料不充分或不完善，如未明确生产过程中所用的动物源性材料并评估其安全性风险，包括引入外源因子的风险。

无论是商业化生产还是注册阶段，原辅材料的变更评估以及变更研究也备受关注。

法规对原辅材料质量控制的要求

原辅材料的质量控制对于生物制品的质量保障尤为关键。中国2010版GMP对生命周期的各个环节都有明确的控制要求，中国药典2020年版：三部《生物制品生产用原材料及辅料质量控制》列出了关于不同风险等级生物制品生产用原材料和辅料的质量控制要求。除此之外，欧盟、WHO和FDA等也有具体的规定，按照原辅材料管理的生命周期，将一些关键点例举如下：

1供应商管理

在EU GMP part 1-Chapter 5以及part 2-7都提到了对于原辅材料供应商的管理要求，明确提出了应当从生产商处来购买物料。EU GMP也给出了可参考《确认人用药品辅料符合适当GMP要求的正式风险评估指南》来合理控制原辅材料的供应商。

2采购/接收/验收/储存

EU GMP Part 2 以及FDA 21CFR211具体明确了一些操作细节，如提出了供应商使用的名称与公司内部名称如不一致，应当予以说明；EU GMP Part 1强调了细节，如每一件原辅材料的容器需要有可辨识的标记，已取样的待用分装容器也需要进行标识；WHO TRS 992则是给出了一份《仓储设施及设备管理相关指南》。

3请验/取样/检测

EU GMP Part 1 则提出更详细要求，如取样区域若设置在仓储区，应当可防止污染和交叉污染，检验项目则可以基于风险来适时进行全检。Part 2当中则给出了对于特殊的物料如工艺辅助材料、高毒原料等如已有生产商的检验报告，则可免做检测。FDA 21CFR 211.84 与国内GMP一个明显区别指出，如果从容器上、中、下的成分中取样，这些样品是不允许混合的，并且要求一个药品的每个成分，至少做一个鉴别实验。

4放行/发放/领用

EU GMP Part 2 7.42以及FDA 211.86 基本一致，如物料流转仍然要求先进先出原则，仍需关注放行标准、计算机化系统的管控以及非常规流程。

关键生产原材料质量控制

生物制品生产所用材料按照功能分类，主要分为生产用原材料、辅料和生产耗材。原辅材料按照生物制品的生产流程分类，可分为上游细胞培养的原辅材料、下游纯化用的原辅材料和成品制剂所用的原辅材料。

生物制品的上下游生产的主要关键物料分别是细胞培养基和层析介质，其中：

1细胞培养基

细胞培养基为维持细胞生长的活性物质，维持细胞生长并在细胞代谢中起调节及控制作用。在培养基出厂放行时，供应商一般考察性状、鉴别、pH、渗透压、微生物指标（微生物限度和内毒素）、氨基酸组成（如需要）、颗粒分布和细胞生长支持性能等。企业需根据风险评估，参考供应商的控制标准，建立企业的内控标准。

2层析介质

为保障层析介质的质量稳定性和安全性，供应商一般提供相应的法规支持文件包RSF/RSP，包括原材料的无动物来源或无TSE/BSE风险声明、质量分析证书、产品稳定性和有效期研究、可提取物研究和毒理学信息等。为指导生物制药企业建立良好的生产操作规程，层析介质供应商一般还提供详细的产品说明书和操作手册。

原辅材料在工艺过程中引入杂质的安全性风险

原辅料是工艺相关杂质的主要潜在来源，为评估生产工艺中未被常规监测的工艺相关杂质对产品质量和安全性的潜在影响，Jinshu Qiu等人建立了生物制品工艺相关杂质风险评估及控制策略，包括如下四个步骤：

第一步：识别有潜在安全性问题的杂质

一般根据这些工艺相关杂质的安全概况、安全使用历史和工艺去除能力进行初步评估，识别出有潜在安全性问题（PSC）的杂质。

第二步：获得有潜在安全性问题杂质的每日允许摄入量

根据ICH Q3C (R5) 和Q3D指南中所述的方法，对有潜在安全性问题的工艺相关杂质，确定其基于毒理学的每日允许摄入量（PDE）。

第三步：确定预估的安全空间（Se）及清除检测

第四步：确定测试后的安全空间（Sm）及放行检测

一次性使用技术的质量安全控制

一次性使用技术（SUT）基本涵盖生物制药工艺过程的各个单元操作，对 SUT 进行风险评估的重要指标主要是可提取物（E）和 浸出物（L）。国际上，针对于E&L标准化测试的建立已取得了一定的成果，其中BPOG和ASTM都提出了有关E&L的测试建议, 下图1是BPOG建议的一项基于科学和风险的方法 ，根据BPOG的风险分类方法，接触物料的E/L风险可分为“低”风险、“中”风险和“高“风险三种风险等级。

图1 BPOG风险评级图

针对一次性使用系统，需要根据供应商质量数据进行充分的分析评估并进行风险等级分类，尤其是关键的质量检测项目，包括完整性测试、颗粒物测试、体内体外生物安全测试、细菌内毒素和微生物负荷测试、化学兼容性数据、可提物、动物来源和TSE/BSE声明和辐照验证等。

总  结

针对生物制品原辅材料在生产应用中的安全性，国内外药典及法规明确要求原辅材料的工厂控制过程，应包括供应商管理和原辅料全生命周期管理。通过对供应商的管理、原辅料全生命周期的把控、杂质引入的评估和一次性使用系统的质量控制，减少由物料和工艺引入的生物污染风险，保证生物制品生产的安全性，实现生物制品原辅材料在生产应用中的闭环监控。