近年来，随着我国医疗器械行业的快速发展，新产品不断涌现，临床试验机构所承接的器械临床试验项目也日益增多。临床试验是评价医疗器械产品有效性和安全性的重要手段，其实施过程的规范性和科学性直接影响到临床数据的准确性和可靠性，同时也是产品能否成功获得药监部门批准、进入临床使用的必要条件。因此，加强对医疗器械临床试验全过程的质量管理尤为必要。

    目前，如何更有效、经济地监管医疗器械临床试验成为各国主管部门关注的焦点。在美国，有10% ～15%的II 类产品在申请上市前通告( 510( k) )及全部III 类产品在申请上市前批准( premarket approval，PMA) 时都必须提交临床研究资料。除豁免的情况外，所有试验用器械在临床试验启动前都必须提交IDE( investigational device exemptions)申请。只有IDE 申请被FDA 批准后，发起人方可开始临床研究以收集支持PMA 或510( k)的安全性和有效性数据。与国外相比，我国医疗器械临床试验的监管起步较晚，但随着近几年对医疗器械临床试验认知的提高，国家药品监督管理局( national medical products administration，以下简称NMPA) 正在逐步建立和健全我国的医疗器械临床试验监管体系。自2016 年起，NMPA 相继颁布了《医疗器械临床试验质量管理规范》( 以下简称器械GCP) 并制定了医疗器械临床试验伦理审查申请与审批表范本、知情同意书范本、病例报告表范本、临床试验方案范本、临床试验报告范本、临床试验应当保存的基本文件目录六个文件与其同步实施。此外，为响应中共中央、国务院办公厅《关于深化审批审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》， 2018 年1 月1 日，NMPA 颁布并正式实施《医疗器械临床试验机构条件和备案管理办法》，标志着医疗器械临床试验机构备案制正式开启，促使更多的医院在原有的药物临床试验机构基础上，专门设立医疗器械临床试验机构，有利地推动了医疗器械行业的发展。2018 年11 月28 日，NMPA 发布了《医疗器械临床试验检查要点及判定原则》，成为加强医疗器械临床试验过程监督管理的又一举措。

    我院自2004 年起开始开展医疗器械的临床研究，截至2018 年底，已承接了数百项器械临床试验项目，积累了一定的管理经验。本文作者从医疗器械临床试验的伦理审评、质量控制、器械管理和研究人员资质等方面，分析目前管理中存在的问题，提出相应的改进措施，以期进一步提高医疗器械临床试验的质量和水平。

1 我院承接的医疗器械产品分布情况

    我院自2004 年起至2018 年底，共承接医疗器械临床试验项目252 项，其中II 类38 项， III 类214 项。以5 年为时间节点进行统计( 图1) ，可见近5 年的项目数量较前10 年有所增加。根据2018 年8 月1 日开始实施的新《医疗器械分类目录》进行统计( 图2) ，我院近5 年所承接的项目主要以无源植入器械如血管支架和骨科植入材料等为主，其次为血液透析装置，均为III 类医疗器械。

2 医疗器械临床试验管理中发现的常见问题

2. 1 伦理审查

    伦理委员会审查能力的高低对于确保医疗器械临床试验方案科学性和保护受试者权益尤为重要。目前，医疗器械临床试验的伦理审查大都在药物临床试验伦理委员会进行，且审查流程与药物临床试验类似。但是，由于不同的医疗器械结构、功能和治疗作用差别很大，其临床试验的风险程度也差距甚远，其中的风险一方面来自于器械本身，另一方面可能来自于放置器械所需的手术和麻醉风险。有些二类器械，如大部分医用诊察和监护器械( 例如动态血压监测仪、扫描式血糖实时监测系统) 不直接作用人体，临床试验几乎不产生风险; 而有些需植入人体的三类器械，比如植入式药物涂层血管支架，在进行临床试验时给受试者带来的风险可能比药物更大或更难以把控，原因在于一方面很多植入式医疗器械的使用往往伴随一个相应的手术，而手术本身就有其自身的风险，植入器械自身的风险与手术麻醉的风险交织在一起，难以厘清，受试者伤害赔偿的范围难以界定。另一方面很多植入式的器械往往需要在体内长期放置，而临床试验的随访通常在短期内就结束了，对于器械长期使用的风险以及可能带来的受试者伤害赔偿同样难以评估和把握。随着我院所承接的三类医疗器械临床试验项目数量的增多，以上因素使得伦理委员会对器械临床试验的审查难度大大增加，难以准确评估受试者参加试验的风险与受益比，从而导致医疗器械临床试验的批准标准难以统一。

    此外，由于某些医疗器械可能是在受试者病情危重时紧急使用，如何确保在紧急情况下和事后的知情同意过程符合完全告知、充分理解、自主选择的原则是伦理委员会在审查知情同意书时需要考虑的问题。对于受试者因参加试验而带来的风险和伤害是否有相应的急救预案，以及长期植入人体的器械在试验结束后发生质量问题而导致的受试者伤害赔偿也是伦理委员会关注的重点。

2. 2 人员资质

    临床研究经过在我国多年的发展历程，研究者对药物临床试验积累了丰富的经验，但对实施医疗器械临床试验的经验相对较少，且未参加过专门针对器械临床试验的理论知识的培训学习，因此对于器械临床试验的方案设计特点和实施过程中的特殊要求等知之甚少，加之器械临床试验多在手术科室进行，研究者多为外科医生，医疗业务繁忙，没有过多精力来规范地记录试验过程，导致研究病历书写不完整、漏做相关的检查或未及时安排受试者按照方案要求进行定期随访的事件屡屡发生，最终影响试验结果的完整性和准确性。

    此外，部分医疗器械的申办者和其委派的监查员并不具备医疗器械专业性知识，对临床试验的基本原则和管理规范理解不深，加之目前部分器械临床试验未配备临床研究协调员( clinical researchcoordinato，CＲC) ，导致试验的总体质量欠佳。

2. 3 试验实施过程中的质量控制

    自2016 年起，为加强医疗器械临床试验的监督管理，NMPA 对医疗器械临床试验数据的真实性和合规性开展监督抽查工作。结合NMPA 监督抽查以及我院医疗器械临床试验的质量核查，发现器械临床试验在实施过程中存在的问题主要集中在以下方面: ①合规性问题，例如研究中心无医疗器械临床试验机构资质; 受试者筛选/入组时间早于伦理委员会批准时间; ②临床试验方案依从性差，方案违背和方案偏离的情况时有发生。例如未按临床试验方案规定做筛选检查; 主要疗效指标随访超过临床试验方案规定的时间窗; ③原始病历中相关记录不全或缺失，试验数据无法溯源，关键数据修改未记录修改原因; ④知情同意书签署不规范，或内容不全面如缺少风险告知内容，或内容和版本更新后未及时告知受试者并再次取得其同意; ⑤漏记不良事件和严重不良事件。

2. 4 试验用器械的管理

    目前，大部分临床试验机构未对试验用器械进行集中管理，而是由专业科室自行保管或设备处、手术室等非临床试验部门参与管理，管理人员往往未接受过器械GCP 培训，管理过程不够规范，保存条件( 包括温度和湿度) 、领用和退还记录不全或不符合方案规定，主要有: ①缺少试验器械的检验报告或检验报告内容不全，无法确定产品质量; ②试验器械的运输、接收记录不完整，缺少运输过程中的温度记录或产品规格型号等关键信息; ③试验器械的储存、发放、回收与销毁记录不完整，使用和回收数量与发放数量不一致; ④未按方案要求的随机化原则发放试验器械，降低了试验的科学性等。

    此外，由于项目的器械管理员大都由研究医生或研究护士担任，缺乏器械技术专业知识，加之不同器械结构和功能差别甚大，导致研究者往往无法从专业的角度确认试验器械的质量，也为试验器械的维护和校正工作带来难度。

3 改进措施

3. 1 建立医疗器械临床试验管理制度和标准操作规程

    临床试验管理制度和标准操作规程( standard operation procedure，SOP) 是机构进行日常管理的重要依据，用于规范临床试验的每一环节和步骤以保证试验的质量和数据的可靠性。完成备案的医疗器械临床试验机构应根据国家颁布的现行法律法规，针对医疗器械临床试验的管理，以ICHGCP为标准，参考国际先进的经验，制定切实可行的管理制度和SOP，从试验方案设计、急救预案、质量控制、资料保存和档案管理、试验器械管理、不良事件及严重不良事件的报告和处理等各个方面建立具有专业特色的操作规程，并根据实际工作情况逐步进行修订和完善，使其能做其所写，写其所做。

3. 2 提高医疗器械临床试验的伦理审查水平

    器械GCP 第30 条规定: 医疗器械临床试验机构伦理委员会委员应当具有评估和评价该项临床试验的科学、医学和伦理学等方面的资格或者经验。所有委员应当熟悉医疗器械临床试验的伦理准则和相关规定，并遵守伦理委员会的章程。《医疗器械临床试验检查要点》要求在进行医疗器械伦理审查时，审查内容应符合器械GCP 第17、33 条的要求，审查意见、伦理委员会成员组成、表决记录应符合器械GCP 第30、32、35 条和相关指导原则和SOP 要求，且审查记录完整。

    因此，在进行医疗器械临床试验的伦理评审时，应结合产品临床前的研究结果，同时参考NMPA 发布的相关产品的临床试验设计指导原则，对方案中所涉及的试验人群的选择、疗效指标的设定、随机化的实施等问题进行重点审核。对于需进行临床试验审批的三类医疗器械和创新医疗器械，还可参考申办者与NMPA 的沟通交流记录和评审意见对试验的科学性做出评估。密切关注试验风险是否已经最小化以及受试者参与试验的预期受益和风险与受益比是否合理。对于知情同意书，重点关注告知内容是否全面，尤其是风险告知部分，知情同意过程是否符合充分理解、自主选择的原则。此外，对试验周期长且风险较大的项目，伦理委员会应进行持续的跟踪审查，密切关注试验过程中发生的与试验产品直接相关的不良事件、器械缺陷等问题。

3. 3 建立基于风险的医疗器械临床试验质量控制体系

    临床试验的质量控制是一个连续的过程，贯穿试验的起始。我院临床试验机构根据器械临床试验的特点，选取一系列试验风险因素( 例如: ①该科室或主要研究者第一次承接临床试验; ②该科室或主要研究者既往承担试验质量不高; ③申办方在本院开展过试验质量不高; ④项目未聘用CＲC 协助研究者进行试验; ⑤医疗器械临床试验，特别是三类医疗器械; ⑥体外诊断试剂临床试验) ，针对风险因素进行权重加成，通过信息化客观数据的统计、分析及标准化风险因子库的应用，对高风险试验增加质控频率并实时监控，最终实现基于风险的质量控制。

    根据《医疗器械临床试验检查要点》，质控中应重点关注以下方面: ①实施过程是否严格遵循方案的要求，包括随机化程序、受试者的入选与排除标准、观察随访点、实验室等辅助检查项目及试验器械的安全性和有效性评价是否满足方案的要求; ②试验记录的填写是否准确、完整、清晰、及时，CＲF 中的数据与原始病历是否一致，数据的可溯源性如检验科、影像科、心电图室、内镜室等检查检验结果是否能够溯源; ③不良事件、严重不良事件和器械缺陷等记录是否完整，有无在规定时间内报告给相关部门，有无合并使用其他药品和器械的情况，尤其是违反方案要求的合并用药品和医疗器械; ④试验用器械的管理是否规范，运输、接收、储存、分发、使用与回收记录是否完整，运输和储存条件是否符合要求，使用的试验器械的规格型号是否与方案和研究者手册、说明书一致等。

    此外，申办者作为医疗器械研发的主导者，也应针对医疗器械临床试验建立质量控制体系，针对每个医疗器械产品进行临床试验的风险识别、风险评估、风险沟通和风险报告，同时制定合理的监查和稽查计划，明确监查员和稽查员的职责，指派具有相关专业背景且接受过器械GCP 培训的监查员对试验实施的全过程进行监查，适当地委派稽查员对临床试验进行系统性检查，进而提高试验质量。

3. 4 构建医疗器械临床试验信息化管理平台，实现试验用器械中心化管理

    信息化和网络化管理是当今社会各个行业提高效率、节约成本、改善效益的重要手段。构建临床试验项目管理系统( clinical trial management system，CTMS) 使得医疗器械临床试验机构能够对项目实施的全过程进行监管，实时掌握项目立项、伦理审查、协议审核、受试者筛选和入组情况。此外，CTMS 系统可与医院信息管理系统、检验信息系统和医学影像系统连接，使得研究者能够实时查阅医院的病历系统、化验和超声影像检查系统等，及时准确地掌握受试者在试验期间发生的任何异常医疗事件，有效防止合并用药和不良事件漏报，保障受试者安全。CTMS 系统中的质量控制模块，不仅可协助机构针对每个项目制定质控计划，还可确保质控发现的问题能够得到及时反馈、整改，并最终解决，提高质控效率。

    此外，为规范试验药物的管理，越来越多的机构设立GCP 中心药房，并配置专职的药品管理员对试验药物进行集中管理。由于试验器械的管理要求与药物类似，对试验用器械也应进行GCP 中心化管理，专门设立试验用器械管理库，由专人负责管理，以确保其接收、发放、保管、回收、销毁过程规范、可靠。

3. 5 引入并实施项目管理理念

    目前大部分医疗器械临床试验机构在项目管理上实行业务分块管理，秘书负责承接项目，合同管理员负责协议审核签署，质控员负责进行质量控制，档案管理员负责资料整理和归档等等，不同业务分别由不同的人负责，导致申办方需对接多人，且机构无人对项目整体情况熟悉。为保证项目全程管理责任到人，我院机构办公室设置项目管理员岗位，由项目管理员对所负责的项目实行全流程管理，从项目承接、协议审核、项目启动、实施、结题全程进行监管，随时掌握项目动向; 通过项目管理员的全程参与，简化了申办方对接流程，加快了办事效率，也保证了临床试验的质量。

3. 6 加强医疗器械临床试验高端人才培训

    为提高临床试验质量，临床试验机构应针对医疗器械临床试验制定完善的培训制度，定期组织相关人员参加有针对性的培训，使其真正认识到医疗器械临床试验的伦理审查和质量控制在研究工作中的重要性，不断提高研究者的GCP 意识、受试者保护意识及临床研究水平。同时，依照国家政策出台医疗机构临床试验绩效评价及临床研究人员职称评定的保障政策，设立临床试验研究人员与辅助人员岗位，将临床试验工作纳入职称评定和晋级考核，充分调动临床试验研究人员的积极性。

    在每个医疗器械临床试验项目启动前，申办者可会同项目负责人对研究团队成员进行器械GCP 的培训，并针对试验方案和操作流程、知情同意书和试验资料的填写以及试验器械的操作管理等进行重点学习，以确保临床试验规范实施。对于试验周期长、随访次数多的项目，可借鉴药物临床试验的经验，配备专门的CＲC 来协助研究者处理一些非医疗类的工作。有研究表明，CＲC 对确保临床试验的合理性、科学性及试验数据的可信度起重要的保证作用。

4 结语

    医疗器械临床试验是临床医学研究的重要组成部分，也是医疗器械研发必不可少的环节。加强医疗器械临床试验的规范化管理，维护医疗器械临床试验过程中受试者权益，保证医疗器械临床试验结果真实、科学、可靠和可追溯，不仅对提高医疗器械临床研究水平，保证上市医疗器械安全有效有着非常重要的意义，而且对医疗机构科研能力的提升和学科发展有着积极的促进作用。医疗器械临床试验机构应当完善相关的管理制度，加强机构的平台建设、信息化建设和研究团队建设，抓住医疗器械临床试验发展的大好契机。