问：根据致突变性和致癌性对杂质进行分类时，分为了5类，怎样判断杂质是分类中的3类还是4类，怎样判断与原料药结构有关还是无关的警示结构，与最终API结构存在多大差异才算是无关。如果API无基因毒性，那么API的中间体与API都存在相同的警示结构，那么这个中间体在API中当做杂质测试时是否属于4类？
答：我觉得要具体分析，要看你的原料药结构是什么，是有关和无关的警示结构，有关的基本上是，如果组成的成分大部分是跟母核，跟你的原料非常的相似，那肯定是有关的。另外还有警示结构，首先你要查警示结构的那个表，还有文件，另外一个现在我们都是委托CRO公司先做软件，叫软件分析，另外一个你要多查一下参比制剂，因为我们做仿制药都是查参比制剂的。如果是创新药，我们是做动物实验，动物实验基本上做的NOEL值，用急毒做出动物的NOEL值，用NOEL值来算一下PDE值，如果不放心的话，可以再做一些致癌性致突变性遗传毒性的一些研究。分为几类是要根据你产品的情况来分，需要根据杂质的结构去分析。
问：杂质分析从合成的什么阶段开始？合成过程中每一步产生的所有杂质的结构都需要鉴定吗？每一步合成中间体的有关物质方法需要做降解实验吗？每一步合成中间体的有关物质方法都需要验证嘛？合成中间体每一步样品需要留样检测吗？合成中间体有关物质方法建立过程，需要什么样品，需要做降解试验吗？
答：不是这样子，如果做仿制药，剖析你的参比制剂，一定要剖析你的参比制剂。也不是每一步中间体都需要做降解试验。每一步合成中间体有关物质方法是需要验证的，但是我觉得是需要部分验证的，不是一定是全面验证，但看情况。不一定是每一步合成中间体都需要留样检测，但是关键中间体一定要留样检测。我个人理解不是每一步你的杂质结构都是需要鉴定的，但是最关键的一个中间体是需要去检测的，而且关键中间体的方法是要去进行验证，不用全面验证，主要项去验证，专属性是肯定要的，而且关键中间体一定要是留样的。如果我们做仿制药的话，看看参比制剂，看看文献还是能够查到一些相关的参考。
问：对于一些已知的基因毒性杂质在API中有潜在的存在可能，通过工艺设计的控制符合要求以后日常生产中对其控制有什么具体要求呢？
答：要做降解，要做强制实验把基因毒性杂质拿到，做外表法，做稳定性研究做加速，这个杂质在终产品里头到底会在什么情况下进行增长，它的增长趋势是什么。仿制药要做加速6个月，如果有潜在的基因毒性建议你做一个加速6个月。
问：中间体有关物质检测方法可以用面积归一化法吗，其方法也必须进行分析方法验证吗？
答：仿制药不太建议用面积归一化法，要用自身对照和外标。
问：对于ICH Q3C中未规定的残留溶剂，怎么控制？另外，液体化合物，哪些要作为残留溶剂控制，哪些作为杂质控制？
答：尽量按最少的去控制。而且一定要多批次去监控，另外还要看毒理的情况，看看有没有专门对这个残留溶剂做过毒理，你查一下如果真的没有，就多批次去监控，看看什么样的情况。
问：基因毒性杂质在API中多批次检测结果均低于限度的30％，是否可以不订入API质量标准？即是否可以不用周期性检测？
答：这个不一定，一个是看你的参比制剂里有没有，另外这个基因毒性杂质是需要软件分析。多批次检测是检测了多久低于限度，有没有在强降解的条件下进行研究，但是你要不想定质量标准就要有依据，要说服CDE让他认可你的策略。
问：请问重金属和元素杂质是做一个研究就可以了吗？如果做了元素杂质，是不是重金属就不用做了？或者做了重金属，元素杂质就不用做了？
答：我觉得是，以前是要做重金属，现在基本上做一个元素杂质就可以了，不用做重金属了。
问：原料溶剂如为工艺溶剂引入、在API中残留很低，是否需要订入标准？
答：如果很低，要低到什么样一个限度，方法是否可靠，是否经过多批次检验，而且是长期的检验，有没有做加速来证明，如果确实是这样情况是可以的，你要有依据，CDE要看依据。
问：原研药的原料药一般如何获得?原料药需要和参比制剂进行杂质谱对比吗，若需要参比制剂中辅料干扰怎样消除?
答：只能看看各大供应商里有没有进口的原料药，还有原辅包平台里有没有进口的原料药。按道理是需要和参比制剂进行杂质对比的，辅料干扰没有办法，只能看看怎么样去除辅料干扰。还有一个看看能不能买到进口标准，还有原研的一些相关的信息，看看能不能有。
问：起始物料和中间体的方法，需要提供来源和筛选优化过程吗？
答：如果起始物料到终产品API小于三步，肯定要提供来源和筛选的过程。如果你这个中间体是一个特别重要的中间体建议要有，这个方法建议要有来源和筛选的一个过程，尤其是筛选的过程，来源你可以说我参考什么类似的方法。
问：需要和原研药对比稳定性中的杂质水平吗？
答：需要。
问：起始物的残留溶剂控制过了，在成品中还需要控制吗？
答：首先残留溶剂在过程中有没有用到，如果过程中没有用到，残留溶剂也控制到最低的一个线了，而且过程中也没有产生残留溶剂，个人认为还是可以不用的。前提是步骤要高于3步，虽然CD E没有明确说，但实际上他现在已经按照这个操作，一直以来都是这么操作的。
问：仿制药研制过程中API的对照品中检院没有，如果EP有，在分析方法验证和注册批放行时用自制对照品是否可以（自制对照品用EP对照品标化）？
答：按道理是应该去买，因为标化的话还是要买EP来自行对照的。
