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关键词：包材变更问答

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1.化学药品变更内包材属于中等变更的情形，是否可以在生产原批准包材的药品时，仅采用新包材包装少量样品进行研究申报？

答：《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》中规定，对于此类变更需进行包装工艺验证，为保证变更后包装工艺的持续稳定，建议采用商业化生产规模的样品进行研究申报。 如采用中试规模样品，应提供充分的依据。

2.变更有效期涉及不同包材多种规格；是否要对每种包材、规格都进行研究？

答：同品种制剂涉及不同包材，需要对每种包材进行研究；若仅提供了一种包材产品的数据，则表明仅延长该种包材产品的有效期，需在备案表中备案的内容（第20项）明确包材种类。

同品种制剂具有不同规格，每种制剂规格和包装规格均应进行稳定性研究，如经评估认为可行，也可采用括号法或矩阵法稳定性试验设计，括号法或矩阵法建立的基础是试验点的数据可以代替省略点的数据。　

3.变更制剂原料药供应商申请事项，若制剂有多种内包材，是否对每种内包材产品均进行研究？

答：同品种多包材产品，应对每种包材进行研究。 若仅对一种包材的产品进行研究，则应提供充分的分析与风险评估资料，证明所研究包材具有代表性；若无法提供评估资料，则应在备案表中备案的内容（第20项）明确包材种类，表明本次变更原料药供应商仅涉及该种包材产品。

四川省局

2

为了加强上市许可持有人对药品上市后变更管理意识，更好的帮助上市许可持有人理解《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行)》中变更包装材料和容器相关内容，作出如下审评提示：

1. 根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行)》固体原料药及单剂量包装固体制剂变更包装装量，如，每袋的克数，每板胶囊的粒数等属于微小变更。

2. 根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行)》变更非无菌固体制剂的包装材料和容器的材质和/或类型的下列情形:如，泡罩包装、瓶装、袋装等之间的变更，双铝泡罩变更为铝塑泡罩等属于中等变更，但申请人在研究过程中应注意，由于液体/半固体药物（注射剂、眼用制剂、吸入制剂除外）多不稳定，包括无菌和/或液体原料药，变更包装材料和容器的材质和/或类型属于中等变更。

3. 根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行)》注射剂、眼用制剂（滴眼剂、眼膏剂）等其他无菌产品在变更包装材料和容器的供应商、尺寸和/或形状应按中等变更提供相应的研究资料。

4. 对于《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》要求药品的包材发生中等和重大变更时，“开展变更前后包装材料和容器相关特性的对比研究，进行药包材的等同性/可替代性研究”。即证明新包材与原包材相比，具有可接受的适用性。包材的等同性是证明他们的适用性（具有可接受的保护性、功能性、安全性、相容性）。企业在做变更研究时应能证明新的包材能够满足适用用途。

湖北省局

1.化学药品变更内包材属于中等变更的情形，是否可以在生产原批准包材的药品时，仅采用新包材包装少量样品进行研究申报？

答：《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》中规定，对于此类变更需进行包装工艺验证。另外还规定，变更研究验证建议采用商业化生产规模样品；如采用中试规模样品，应提供充分的依据。为保证变更后包装工艺的持续稳定，建议采用商业化生产规模的样品进行研究申报。

2.变更有效期涉及不同包材多种规格；是否要对每种包材、规格都进行研究？ 

答：同品种制剂涉及不同包材，需要对每种包材进行研究；若仅提供了一种包材产品的数据，则表明仅延长该种包材产品的有效期，需在备案表中备案的内容（第20项）明确包材种类。

同品种制剂涉及不同规格，可以每个规格均进行研究，也可以参考稳定性研究指导原则进行多规格的稳定性研究设计。　

3.化学药品、中药拟变更直接接触药品的包装材料和容器的材质和/或类型，是否需提交包材相容性研究资料？

答：对于无菌制剂（包括吸入制剂、注射剂、眼用制剂等），按照中药及化学药品相应的变更技术指导原则，均属于重大变更，申请人应参照对应的技术指导原则完成相应的研究。

对于液体/半固体制剂（吸入制剂、注射剂、眼用制剂除外）、无菌和/或液体原料药，建议申请人进行包材相容性研究并提交相关资料；对于非无菌固体制剂，申请人可根据产品特性酌情进行包材相容性研究。

安徽省局

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1.变更包装材料和容器过程中需要进行包材等同性/可替代性研究，具体指哪些内容？

答：包材等同性/可替代性研究可依据包材的性质进行研究，例如包材的材质和/或类型、组成成分、大小尺寸厚度及该包材质量标准中的相关检测指标等。 药包材等同性/可替代性研究主要包括但不限于以下几类：1.先验知识的收集和风险评估；2.药包材的保护性和功能性研究；3.化学等同性研究；4.安全性评估。在药包材等同性/可替代性研究过程中，可充分运用风险管理工具，选择适宜的风险评估方法，开展相关研究工作。

2.注射液拟增加内包材供应商，能否按照中等变更申报备案？如有多品种或多个规格增加同一内包材供应商，是否均需要进行研究？

答：《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》规定变更注射剂包装材料和容器的供应商为中等变更，可以按照备案进行申报。由于不同制剂品种其特性不可能完全相同，即使增加使用的是相同供应商的内包材，对药品的影响也不可能完全相同，故每个制剂品种均需进行充分的研究验证。 对于同一制剂品种多个规格，若不同规格的原辅料比例基本一致且药液浓度相同，可选择某个有代表性的规格进行研究（需同时提供选择的依据和理由）；若原辅料比例不一致或药液浓度不同，原则上应对每个规格均进行研究。　

3.化学药品制剂变更内包材（由瓶装变为铝塑包装），是否可在同一批量条件下，一部分采用瓶装包装，一部分采用铝塑包装进行研究申报？

答：《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》中规定，对于此类变更需进行包装工艺验证。 另外还规定，变更研究验证建议采用商业化生产规模样品；如采用中试规模样品，应提供充分的依据。为保证变更后包装工艺的持续稳定，建议采用商业化生产规模的样品进行研究申报。

4.变更制剂的原料药供应商时，若制剂有多种直接接触药品的包装材料和容器（内包材）供应商，是否对每种内包材供应商均进行研究？

答：同品种多包材产品，应对每种包材进行研究。若仅对一种包材的产品进行研究，则应提供充分的分析与风险评估资料，证明所研究内包材具有代表性；若无法提供评估资料，则应在备案表中备案的内容明确内包材种类，表明本次变更原料药供应商仅涉及该种内包材。

海南省局

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1.变更制剂原料药供应商申请事项，若制剂有多种内包材，是否对每种内包材产品均进行研究？

答：同品种多包材产品，应对每种包材进行研究。若仅对一种包材的产品进行研究，则应提供充分的分析与风险评估资料，证明所研究包材具有代表性；若无法提供评估资料，则应在备案表中备案的内容明确包材种类，表明本次变更原料药供应商仅涉及该种包材产品。

2.某化学药品有多种内包材，或者多个规格；延长有效期，是否每种内包材、每个规格均进行研究？

答：同品种多内包材产品，需每种内包材均进行研究；若仅提供了一种内包材产品的数据，则表明仅延长该种内包材产品的有效期，应在备案表中备案的内容明确内包材种类。 同品种多规格产品，可以每个规格均进行研究，也可以参考稳定性研究指导原则进行多规格的稳定性研究设计。

3.变更原料药的包装装量、包装材料和容器的尺寸和/或形状的变更，对变更研究工作和稳定性的要求如何？铝听窄口变为广口、PE袋尺寸大了一号等情况对稳定性考察是否有要求？

答：参照《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》变更原料药的包装装量及包装材料和容器的尺寸和/或形状的变更，进行评估、研究和验证。 若上述变更是因为原料药存在稳定性问题而进行的，应按照重大变更进行申报。　

4.化学药品、中药拟变更直接接触药品的包装材料和容器的材质和/或类型，是否需提交包材相容性研究资料？

答：对于无菌制剂（包括吸入制剂、注射剂、眼用制剂等），按照中药及化学药品相应的变更技术指导原则，均属于重大变更，申请人应参照对应的技术指导原则完成相应的研究。

对于液体/半固体制剂（吸入制剂、注射剂、眼用制剂除外）、无菌和/或液体原料药，建议申请人进行包材相容性研究并提交相关资料；对于非无菌固体制剂，申请人可根据产品特性酌情进行包材相容性研究。

陕西省局

5

1．变更制剂原料药供应商申请事项，若制剂有多种内包材，是否对每种内包材产品均进行研究？

答：同品种多包材产品，应对每种包材进行研究。若仅对一种包材的产品进行研究，则应提供充分的分析与风险评估资料，证明所研究包材具有代表性；若无法提供评估资料，则应在备案表中备案的内容（第20项）明确包材种类，表明本次变更原料药供应商仅涉及该种包材产品。

2.某化学药品有多种包材，或者多个规格；延长有效期，是否每种包材、每个规格均进行研究？

答：同品种多包材产品，需每种包材均进行研究；若仅提供了一种包材产品的数据，则表明仅延长该种包材产品的有效期，应在备案表中备案的内容（第20项）明确包材种类。同品种多规格产品，可以每个规格均进行研究，也可以参考稳定性研究指导原则进行多规格的稳定性研究设计。

3.化学药品变更内包材属于中等变更的情形，是否可以在生产原批准包材的药品时，仅采用新包材包装少量样品进行研究申报？

答：《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》中规定，对于此类变更需进行包装工艺验证。另外还规定，变更研究验证建议采用商业化生产规模样品；如采用中试规模样品，应提供充分的依据。为保证变更后包装工艺的持续稳定，建议采用商业化生产规模的样品进行研究申报。　

4.化学药品变更内包材属于中等变更的情形，是否可以在生产原批准包材的药品时，仅采用新包材包装少量样品进行研究申报？

答：《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》中规定，对于此类变更需进行包装工艺验证。另外还规定，变更研究验证建议采用商业化生产规模样品；如采用中试规模样品，应提供充分的依据。为保证变更后包装工艺的持续稳定，建议采用商业化生产规模的样品进行研究申报。　

5.某化药注射剂胶塞由裸塞变更为覆膜塞，是否归属中等变更？

答：该变更涉及注射剂直接接触药品的包装材料，一般归属重大变更。　

6.某车间药品为安瓿瓶包装的小容量注射液，拟增加安瓿瓶供应商，能否按照中等变更申报备案？该车间涉及多种药品、多个规格，是否均需要进行研究？

答：《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》规定变更注射剂包装材料和容器的供应商为中等变更，故增加同材质的安瓿瓶供应商可以按照备案进行申报。由于不同品种其特性不可能完全相同，即使增加使用的是相同供应商的安瓿瓶，对药品的影响也不可能完全相同，故每个品种均需进行充分的研究验证。对于多规格药品，若不同规格的原辅料比例基本一致且药液浓度相同，可选择某个有代表性的规格进行研究（需同时提供选择的依据和理由）；若原辅料比例不一致或药液浓度不同，原则上应对每个规格均进行研究。

7.某化药片剂批准时采用铝塑板包装，拟在铝塑板外面增加复合膜袋，是否归属中等变更？

答：申请人首先应进行充分分析评估，明确增加复合膜袋的原因。一般情况下，在铝塑板外面增加复合膜袋这类已在口服固体制剂中广泛应用的次级包装，对保障药品的质量和稳定性能起到有益的作用。根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》等的规定可归属微小变更。　

8.某化药片剂在批准时采用铝塑板包装，且铝塑板外套复合膜袋。现拟去除复合膜袋，是否归属中等变更？

答：一般认为，采用上述包装形式是经过充分评估和研究验证的，证明采用该种包装形式才能够有效保障药品有效期内质量符合规定；同时，《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》也规定去除对药品提供额外保护的次级包装（如高阻隔性外袋）为重大变更。建议慎重考虑该类变更。　

9.某瓶装化药片剂，拟在瓶中增加药棉或纸条，是否需要备案？

答：药棉或纸条属于与药品直接接触的填充物，可以按照中等变更申报备案。建议关注其合法来源。

10.某化药片剂，拟采用塑料瓶包装，是否需要做开启后的稳定性研究？

答：对于制剂开启后的稳定性研究，我国已出台的指导原则已有相关规定，比如《中国药典》2020 年版通则“原料药物与制剂稳定性试验指导原则”规定“有些药物制剂应考虑考察临用时配制和使用过程中的稳定性”；《化学药物（原料药和制剂） 稳定性研究技术指导原则》规定“对临用现配的制剂，或是多剂量包装开启后有一定的使用期限的制剂，还应根据其具体的临床使用情况，进行配伍稳定性试验或开启后使用的稳定性试验”、“放置条件和研究时间的长短应充分考虑制剂的贮藏、运输和使用的整个过程”。申请人应充分发挥主体责任，基于对药品性质的深刻理解，按照上述指导原则等的规定对药品开启后使用的稳定性进行评估与研究。

11.变更包装材料和容器常见问题

山东省局

6

1.化学药品、中药拟变更直接接触药品的包装材料和容器的材质和/或类型，是否需提交包材相容性研究资料？

答：对于无菌制剂（包括吸入制剂、注射剂、眼用制剂等），按照中药及化学药品相应的变更技术指导原则，均属于重大变更，申请人应参照对应的技术指导原则完成相应的研究。

对于液体/半固体制剂（吸入制剂、注射剂、眼用制剂除外）、无菌和/或液体原料药，建议申请人进行包材相容性研究并提交相关资料；对于非无菌固体制剂，申请人可根据产品特性酌情进行包材相容性研究。

2.注射剂直接接触药品的包装材料和容器的尺寸和/或形状，是否需要重新进行无菌模拟灌装实验？

答：若注射剂直接接触药品的包装材料和容器材质未发生变化，仅尺寸和/或形状发生变化，申请人应对变更后产品的包装密封性进行研究，同时应满足《药品GMP指南（无菌药品）》的要求，提供无菌模拟灌装等无菌保障相关研究资料。

3.化学药品、中药拟变更直接接触药品的包装材料和容器属于省级备案情形的，是否可在生产原包材产品时，采用拟变更的新包材包装部分产品用于变更研究？

答：《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》《已上市中药药学变更研究技术指导原则（试行）》规定此类变更需进行包装工艺验证，同时指导原则建议采用商业化生产规模样品进行变更研究验证；如采用中试规模样品，应提供充分的依据。为保证变更后包装工艺的持续稳定，建议采用商业化生产规模的样品进行研究申报

4.某品种有多种直接接触药品的包装材料和容器，拟变更制剂原料药供应商时，是否需要对每种包材开展研究？

答：需要。若仅对一种包材进行研究，应提供充分的分析与风险评估资料，证明所研究包材具有代表性；若无法提供评估资料，应在备案表“备案内容”项（第20项）明确包材种类，表明本次变更原料药供应商仅涉及该种包材。

5.某品种有多种直接接触药品的包装材料和容器，拟变更有效期时是否需要对每种包材都进行研究？  

答：需要。若仅提供了一种包材产品的研究数据，则表明仅延长该种包材产品的有效期，应在在备案表“备案内容”项（第20项）明确包材种类。

重庆市局

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在互动交流栏目反映的关于“单一原料药包材变更原料配方”的问题已收悉。《国家药监局关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告（2019年 第56号）》明确规定：药包材已取消行政许可，应在登记平台进行登记。药包材发生变更时，登记人应主动开展研究，并及时通知相关药品制剂生产企业（药品上市许可持有人），并及时更新登记资料，并在年报中体现。药品制剂生产企业（药品上市许可持有人）接到上述通知后应及时就相应变更对药品制剂质量的影响情况进行评估或研究，属于影响药品制剂质量的，应报补充申请。

内蒙古自治区局