在确证性临床完成后，原料药厂场地发生变更，制剂厂地不变，使用原料药变更后的厂地进行上市后的申报，请问需要进行哪些研究？

CDE培训在多个场合提到，关键临床期间和上市期间尽量不进行重大的变更，包括工艺和厂地。

如果发生了，需要谨慎地进行研究工作。

可参考临床期间变更指南和上市后变更指南，原料药厂地变更，对原料药的杂质谱和理化性质的影响；然后根据其影响评估对制剂的影响。

该变更在风险高的情况下会引发体内数据的桥接变更；同时原料药效期的设定选用的注册批次生厂地需要是新的厂地。

另外一个引发的问题是原料厂地的PAI检查。根据要求，新老厂地通常都需要进行注册核查。因此关键临床后的厂地变更是需要非常慎重的考虑，会大大增加药物上市的风险。

IND相关问题

问题1:针对毒理批样品制备的考虑，只关注成品比临床批脏，还是毒理批生产的每一步（各中间体）都要比成品脏呢？

答：毒理批次有两个作用，一个是非临床实验本身需要的样品，进行活性成分的安全性研究；另一个是对某些可能存在量大的杂质进行界定。有些企业会把毒理批次样品与第一批临床样品生产批次作为同一批次使用，节省时间和成本，这些都是基于企业自身的考量，没有法规明确要求是分开还是合并。对于新药来讲分开批次也许会有好处。一是可追求原料药毒理批次稍脏一些，很少有要求把生产原料药的物料故意弄脏一些，必要性不大。

问题2:临床期间复验期增加一年有没有法规？

答：临床期间效期延长没有法规要求。可以参考WHO关于效期的延长，公司内部最好要有临床期间复验期的SOP规定。

问题3:临床期间质量标准变更管理，现在是变一次升版一次所有文件，还得培训一次，怎么能简洁一点呢？

答：可以利用系统完成，比如Veva专门的体系文件管理。

问题4:IND阶段最后一步重结晶用到了丙酮，需要对丙酮中携带的苯进行研究么？

答：需要的，这是常规研究项目。很方监管机构看到最后一步使用了丙酮都会提类似的问题。

问题5:平行实验中每个实验计算得到的数值应多保留一位有效位数，再进行得到数值平均后再修约至同标准一样的有效位数（或小数位数），例如，标准要求大于99.0%，机器测的结果是99.156215%，另外一个是99.1351，这两个数是报告A：99.15%/99.13%，还是报告B：99.16%/99.14%， 之后在将这一对数平均后得到数值修约小数点后一位。

答：按照修约规则，报告 99.2%/99.1；如果计算可多保留一位计算得到结果，再修约。

问题6:EP标准中的忽略限（忽略不计）这个是针对未知杂质，还是所有杂质？如有已知杂质（小的）也忽略不计？

答：忽略限针对所有杂质，除非SOP另有规定除外。

问题7:有个改良药，想做2个规格，只做大规格的BE，临床策略是做BE桥接那种，我们现在申报IND是申报几个规格呢？

答：看临床使用的剂量情况，可以选择一个或两个规格申报。

问题8:申报美国FDA IND有注册路径一说嘛？请问一下，申报美国FDA IND有注册路径一说嘛？

答：参照CFR规定，采用505（i）路径申报。

问题9:临床方案有单药和联合一起申报的常见嘛？单药数据出来了要沟通交流吗？

答：单药和联合在一个方案里的，IND只会批准单药。联合申报需要在单药有RP2D后，单独递交IND。

问题10:一个新药注射液，西林瓶包装，临床需双盲，但制剂颜色较深且粘稠，有没设盲的一些建议？

答：对于有色制剂，如果想使用生理盐水做安慰剂，包材、注射器倒是都能选用棕色的，但吸取针头、注射排气过程可能会提前揭盲；国内有没批准的注射用着色剂或相关建议；这个比较难，可以考虑选择比较合适的临床试验样品供应商解决，也可以考虑添加辅料，最后考虑尝试其他可能。

问题11:化学药物在做非临床毒性研究时，研究用样品是用原料药还是制剂？看到指导原则这样写：“受试物应采用工艺相对稳定、纯度和杂质含量能反映临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品”；但之前记得看到有拿原料药给老鼠灌胃的。

答：一般都是制成溶液剂、混悬剂给动物灌胃。关键还是非临床样品的代表性。如果是溶解度差的API，或者拟开发特殊剂型的，要采用代表性的制剂样品用于非临床研究。正常的溶解度好的药物，口服给药的，可以灌胃。

问题12:接触过做验证性临床的3类化药么？做完了临床报产用新的场地API进行工艺验证可以吗？

答：个人理解供参考：参考临床期间药学变更的指导原则，结合上市后药学变更之原料药变更的问答，看看属于什么级别的变更，有对应的研究工作内容。

NDA相关问题

问题13:已上市化学药品变更，片剂比如批量放大6倍（在原有批量规模上分6料，总混合并），做质量对比研究（溶出行为）时，应该做变更前后各几批样品，进行对比呢？

答：个人认为，做变更前后的质量对比（包括溶出行为），应该是3批，总归是有统计学意义。

问题14:制剂新增API（I状态）供应商，是与制剂走关联审评快，还是先API单独审评转A,制剂走变更快？

答：如果只和你的制剂关联了的话，应该是同步差不多的。会建议原料药先登记，再关联，避免后面原料药变更的复杂申报。

问题15:我们公司之前登记了一个瓶子用于滴眼液，然后现在有一个口服溶液，生产工艺和生产线和这个一样，瓶形状有点改变，能在同一个登记号下面再新增这个不同形状的瓶子的信息吗

答：采用相同的生产工艺和材料、具有相同功能的产品可以作为同一药包材登记，药包材企业可在同一登记号下按不同的型号和规格进行登记。功能不同（滴眼 vs 口服），原则上新登记一个。

问题16:对于不直接接触制剂的包材需要在CDE备案吗？比如果西林瓶上面的那个铝塑盖；或预灌封的那个注射剂推杆（不包括前面接触药品的那个头）。

答：原则上不直接接触的不需要备案，但是在一些高风险制剂中，不直接接触药品的包装组件也是需要进入洁净区域的，因此这种情况下传统也是很多都登记的，便于管理。

问题17:20200430关于公开征求《化学原料药、药用辅料及药包材与药品制剂关联审评审批管理规定(征求意见稿)》意见的通知，的第十六条，针对工艺接近，晶型不同的原料药，在同一登记号下如何进行分类和编号呢？

答；晶形不同需要分别登记。

问题18:如果当初申报时候没有报回收溶剂的使用，后续想把这个回收溶剂报上去，这个可以报备案吗？

答：回收溶剂没有在2021年已上市变更指南中纳入变更情形。贵司如为国产，可完善相关研究（回收工艺，质量标准，最大回收套用次数，工艺验证与质量对比研究，必要稳定性）后，与省局老师沟通。

问题19:转A辅料延长效期，向CDE提交资料后，什么时候才算完成？需要等关联的通过才算完成吗？

答：是的，辅料需要关联审评转A。

问题20:如果上市后修订说明书获批后，修订日期是写批件时间，还是公司内部启用时间比较合适呢？很多时候用完库存需要几个月过度时间的。

答：修订日期要求写批件日期的。