摘要：目的 研究美国食品药品监督管理局（FDA）警告信中药品细菌内毒素控制的常见问题，为行业提供参考。方法 对 FDA 近年来细菌内毒素控制缺陷的警告信进行梳理，并对其细菌内毒素控制方面存在缺陷进行分类总结。结果：无菌药品生产中控制细菌内毒素污染至关重要，尽管 FDA 相关法规及指南提出了明确要求，但生产企业实际执行中在原料、辅料及包材，过程控制以及质量控制等方面存在不足。结论：细菌内毒素控制是药品质量管理的重点和难点，生产企业应重点关注并持续优化，以保证药品的安全性和有效性。

细菌内毒素是革兰阴性细菌的细胞壁成分，具有引起人体发热反应的致热原性。当含有细菌内毒素的药品或医疗器械进入人体，尤其是直接进入血液循环时，可能导致发热、血压下降、休克等不良反应，严重者可危及患者生命 [1]。细菌内毒素的污染，一方面来自物料本身携带，另一方面来自产品中微生物代谢产生，因此在无菌药品生产过程中，防止细菌内毒素污染，以及细菌内毒素检测至关重要。

美国食品药品监督管理局（FDA）在《联邦法规汇编》（Code of Federal Regulations，CFR）第 21篇 211 部分（CFR211）药品生产管理规范 [2]（current Good Manufacturing Practice，cGMP）中，对细菌内毒素控制提出了一系列要求，同时《美国药典》（United States Pharmacopeia，USP）通则及 FDA 发布的相关指南，进一步明确了细菌内毒素检测的具体方法和验证标准。本文通过介绍 FDA 法规和指南中关于细菌内毒素控制的主要要求，分析其警告信反映的常见问题，总结细菌内毒素控制的相关缺陷和挑战，以期在细菌内毒素控制方面提供参考。

1、 FDA 法规和指南要求

1.1 CFR 211 的相关条款

cGMP 主要针对药品的生产和质量控制要求进行规定 [2]，其中有多处条款直接或间接涉及细菌内毒素控制的要求。

1.1.1 质量管理职责

第 22 条款要求，设立 1 个独立的质量管理部门，负责审核和批准所有用于生产的物料、中间产品和成品，以确保其符合相应的质量标准，其中就包括无菌和细菌内毒素限度要求。

1.1.2 原辅料控制 / 包材

第 84 条款要求，每批用于生产的原辅料、包装材料等，都应按质量标准进行充分的检验，并保存相应的检验记录；同时，该条款（d）（6）指出，对于可能受到微生物污染从而影响其预定用途的原辅料，在使用前每批次都应进行微生物学检验，这就包括细菌内毒素检测。第 94 条款要求，其中（c）条款指出药品容器和密封件应洁净，并根据药物性质需要进行灭菌和除热原，保证其符合适用于预定用途；（d）条款规定应制订并遵循药品容器和密封件的质量标准、检验方法以及清洁、灭菌和除热原方法的书面操作规程。

1.1.3 无菌药品生产过程控制

第 113 条款要求，应制定并执行防止无菌药品微生物污染的书面规程，其中应包括对所有无菌和灭菌工艺的验证。要求生产企业在工艺开发和验证阶段，考虑各种可能的污染途径和影响因素，并采取相应的控制措施。细菌内毒素作为 1 种特殊的污染物，其控制应纳入无菌保证的整体策略中。

1.1.4 产品放行检验

第 165 条款要求，产品放行前每批药品都应进行检验，以证明其符合成品的质量标准，包括鉴别、含量、质量和纯度等。对于无菌或无热原的药品，细菌内毒素检测应作为放行检验的重要项目。第 167 条款进一步明确，应对每批标示为无菌和 / 或无热原的药品开展适当的检验，以确认其是否符合要求，同时应制定检验规程并予以遵循。这就要求生产企业建立细菌内毒素检验的操作标准程序，规定检验方法、判定标准和偏差处理等内容，并培训检验人员严格执行。

1.2 USP 法规和 FDA 其他指南要求

1.2.1 USP

USP 通 则 <85> 细 菌内毒 素 测 试、USP通则 <161> 输血和输液组件及类似医疗器械 [3]、

以 及 医 用仪器 促 进 协 会（Advancement of Medical Instrumentation, AAMI）ST72（2002/R2010）细菌内毒素 - 测试方法文件描述了凝胶法、光度测定法和动力学测试方法的基本原则，并建议对最终产品进行热原和细菌内毒素测试。

1.2.2 《热原和内毒素测试：问题与解答》

2012 年，FDA 发布了《热原和内毒素测试：问题与解答》指南 [4]（简称“指南”），对法规未涵盖的相关细节问题作出了明确答复。该指南共包含 13 个问题，涵盖人用药品、兽药以及医疗器械等方面，如取样计划制定、重复检验可接受性、样品储存与处理、细菌内毒素分析的成品样品是否可以合并成为混合样品、药典品种是否可以采用 USP 分析方法的替代方法、细菌内毒素测试方法（bacterial endotoxins test, BET）的转换流程、指南（1987 年版）附录 E 中细菌内毒素限度的变化、质量源于设计（quality by design，QBD）概念能如何支持细菌内毒素限度、采用 USP 通则 <151>热原测试（兔热原测试法）方法的适用性等方面都给出了 FDA 的要求和建议，有助于生产企业规范细菌内毒素控制实践。

1.2.3 《药品生产中 OOS 检测结果的调查》[5] 

2022 年 5月，FDA 针对药品生产中的偏差 / 超标（out of specification，OOS）发布了行业指南《药品生产中 OOS 检测结果的调查》[5]（简称“行业指南”），该行业指南中讨论了如何调查 OOS 结果，从实验室人员职责、实验室调查阶段、可能需要的附加检测、扩大调查范围以及检测结果的最终评估等，多维度对 OOS 调查进行了分析，尽管这个行业指南目的不在于阐述生物测试，但行业指南中很多观念适用于细菌内毒素测试。

2、 警告信中细菌内毒素缺陷分析

尽管 FDA 对细菌内毒素控制监管要求很明确，但通过分析警告信情况来看，仍有不少生产企业在相关执行上存在缺陷

2.1 原辅料 / 包材质量控制

原辅料 / 包材是药品生产的重要物料，其本身的质量问题很可能直接影响产品质量。在供应商控制方面，2022 年 FDA 在对美国 1 家生产企业的警告信中提及，该生产企业未能充分评估新的无菌供应商对无菌药品质量产生的潜在影响 [6]。在原辅料/ 包材检测方面，在 FDA 警告信中发现，有些生产企业对于原辅料的细菌内毒素控制存在缺陷，如未定期地对产品所用胶塞进行细菌内毒素、微生物污染水平或颗粒物检验 [7]，对于有潜在微生物污染的原辅料，未能在各批物料使用之前进行微生物检验 [8]。在物料的贮存方面，FDA 在检查中发现，生产企业用于生产无菌药品的相关物料存贮在非无菌条件下，增加了产品污染的风险。该生产企业收集物料并转移的过程中，用以密封的盖子密封不严且在非无菌状态下保存这些物料，FDA 表示这些不受控的条件将药品暴露于微生物污染和微生物副产物（如细菌内毒素）的危害中 [8]。

这些问题反映出生产企业在供应商管理、原辅料检验等方面的短板，产生不合格原辅料进入生产的风险，产生细菌内毒素污染的隐患。FDA 在警告信中明确指出，原料细菌内毒素超标可能对患者造成潜在危害，因此要求生产企业从源头加强细菌内毒素控制，建立完整的原辅料 / 包材管控机制。

2.2 过程控制措施

细菌内毒素污染除了来自原料本身，更多是在生产过程中引入或扩大。产品中活微生物，在灭菌前繁殖代谢可以产生细菌内毒素，虽然终端过滤器能够截留药液中的绝大部分微生物，但对降低药液中已存在的细菌内毒素无效。因此生产过程中工艺用水以及洁净室环境中微生物水平的控制，对于细菌内毒素的控制也至关重要。

2.2.1 纯化水系统控制不足

FDA 在检查期间发现生产企业持续得到周期性不合格细菌内毒素超标和总有机碳超标的检测结果，生产企业在整改回复中表示新安装了细菌内毒素去除装置，但 FDA 认为安装的去除细菌内毒素装置的操作参数和有效性尚未经过验证，无法保证水系统能够持续生产符合质量标准的水 [9]。在检查过程中发现印度 1 家生产企业缺少对于纯化水的微生物总计数、有害微生物和细菌内毒素的监测和控制 [10]。除此之外，FDA 还发现生产企业对于水系统未能进行充分设计验证，包括水系统中存在多个死角、非循环回路等，也未能提供水系统的确认文件，另外生产企业也未能证明对水系统进行了充分监测，以确保其始终生产出符合质量要求的水 [11]。

2.2.2 洁净室环境控制不严

FDA 检查 1 家印度企业发现其在洁净室控制方面存在多个问题 [12]。在环境监测方面，该企业环境监测计划存在缺陷，如 ISO 5级无菌工艺生产线的关键区域选择的环境监测位置缺乏科学依据；在人员操作方面，FDA 检查员观察到 ISO 5 级区无菌药品生产过程中存在不当操作和行为，如操作工对 ISO 5 级区的灌装线进行干预，使用布擦拭灌装设备和传送带；操作工俯身在灌装线上，包括在敞口和已灌装的滴眼液瓶附近操作，阻挡了单向气流；ISO 5 级区的操作工未佩戴护目镜，在生产线装配和无菌生产过程中暴露了皮肤；操作工将接触 ISO 7 级区墙壁的原辅料袋子直接放入 ISO5 级区，而未对这些袋子进行消毒。在厂房设计方面；企业设备处于失修或不洁净状态，如 ISO 5 级区的过滤器周围存在脱落问题，产生间隙导致 ISO7 级区的空气可以流入 ISO 5 级区以及房间天花板上存在脱落油漆、污渍和残留物。

2.2.3 灭菌和除热原工艺缺乏验证数据支持其有效性

FDA 在检查中发现企业的验证报告显示用于无菌生产的无菌过滤器未得到充分验证，同时微生物截留验证试验未采用实际产品进行测试，此外其过滤压差、流速等关键参数，在微生物截留和提取试验时也未记录 [13]。此外，有企业未能按照周期性原则来实施无菌培养基模拟灌装，意味着该企业无法确保无菌工艺持续受控，无法保证持续稳定的生产无菌药品 [8]。

可见，药品生产的无菌操作关键控制点如防护不力，极易成为细菌内毒素污染的重灾区。FDA 在警告信中反复强调，企业应制定并严格执行防止微生物污染的操作规程，定期开展培养基灌装试验，评估工艺的关键参数，增强无菌保证水平。

2.3 质量控制

2.3.1 成品缺少细菌内毒素检测

FDA 发出的警告信中，有企业未进行细菌内毒素检验便放行产品。如未将细菌内毒素检验作为放行标准 [14]，未对每批产品进行全检便进行放行，仅对微生物计数检测 [15]。

2.3.2 检验方法缺乏验证或验证不充分

FDA 在检查中发现有企业未将微生物方法的确认和验证作为合同实验室供应商质量审核报告的一部分进行评估，FDA 认为企业未能确保用于微生物检测方法得到了充分验证 [6]。另外也存在企业未对无菌检验方法进行验证，且未能对无菌注射用药品进行细菌内毒素和颗粒物检测 [16]。

2.3.3 检验人员操作不规范

细菌内毒素检验对分析人员的技能要求较高，稍有疏忽就可能影响检验结果的准确性。在检查期间，FDA 观察到印度 1 家企业在细菌内毒素分析时使用凝胶法，但其分析员未执行涡旋样品这一关键步骤。此外，分析员未使用经过校准的计时器进行计时，而是使用了1 个尚未校准的挂钟。FDA 认为涡旋和计时是确保该检测不会产生假阴性结果的关键步骤。企业对此进行了回复，表示会修订规程，将涡旋步骤以及仪器的校验纳入规程中进行规定，同时根据 FDA 发现情况开展了对产品质量影响的评估调查。但 FDA 认为其回复并不充分，未能对实验室的检验进行回顾性审查，也未提供对分析员能力和培训的评估 [17]。此外，FDA 发现美国 1 家企业在进行无菌检验前将样品进行冷冻，FDA 认为冷冻产品有可能在检验前破坏样品中的微生物成分，可能无法检测到污染 [18]。

2.4 偏差 /OOS 调查

细菌内毒素检测超标作为一种偏差应当引起重视，但从 FDA 发出的警告信披露的情况看，一些企业在偏差调查方面还不到位。

2.4.1 偏差发生的根本原因分析不透彻

比利时 1 家企业针对其 44 个批次产品细菌内毒素不合格的退货调查不充分，企业调查认为是清洁方法变更导致细菌内毒素不合格，但 FDA 发现相关设备取样检验中细菌内毒素合格，进而认为无法支持企业调查结论，且调查没有扩展至细菌内毒素达到警戒限度的10 个批次产品以及细菌内毒素限度达到行动限的批次产品，仅进行了实验室调查，未对生产情况进行调查 [19]。还有企业发生细菌内毒素偏差，调查后采取了相应的纠正和预防措施后，仍持续得到细菌内毒素超标的结果，说明企业的纠正预防措施并不到位 [20]。

2.4.2 未能对 OOS 检验结果进行调查

企业未能对多个 OOS 细菌内毒素结果进行充分调查，包括实施适当且有效的CAPA(Corvective and Preventive Actions)[21]。该企业第 1 次检验发现细菌内毒素超标，企业认为由于系统适用性不合格，初始 OOS 检验结果被判定无效。第 2 次检验其系统适用性符合标准，但仍得到超标的结果。最后企业重新取样并重新进行检验，结果符合质量标准，并放行了该批次和后续批次。FDA 认为企业在没有对潜在污染源进行充分调查的情况下便对 OOS 结果进行了无效处理，且企业的调查未包括初始样品的检验以支持该 OOS 的假定原因。企业的调查也未制定纠正措施或预防措施。尽管未能明确实验室原因，企业也并未将调查扩大到潜在的生产原因。该调查未评估来自上游工艺的潜在细菌内毒素污染源，包括来自生产设备、原料、工艺条件或工作环境的污染。

2.4.3 对 OOS 检验结果重复检测

意大利某企业报告了细菌内毒素 OOS，该公司对该批产品进行了连续 4个月的样品检验和复检，使用了不同的细菌内毒素检测平台、不同的实验室检测，同时通过擦瓶子外部来减小细菌内毒素检测不合格概率。FDA 认为基于现有检测数据，结果持续不一致，未能找到合理的根本原因 [22]。

产品偏差是企业质量管理体系问题的集中反映。FDA 指出企业必须高度重视任何超标结果，调查其根本原因并制定切实可行的 CAPA 措施，并持续跟踪改进，建立起成熟的偏差管理机制，更好地保障产品质量。

3、 警告信中缺陷条款情况

对警告信中涉及细菌内毒素条款进行梳理，涉及细菌内毒素缺陷相关条款：质量管理部门职责（21 CFR 211.22）；容 器和 密 封件的 检验 [21 CFR 211.84(d)(3)]；原辅料、药品容器或密封件的微生物学检验 [21 CFR 211.84(d)(6)]；药品的鉴别、规格、质量和纯度的检验 [21 CFR 211.100(a)]；制定并遵守生产和工艺控制规程，并于当场做好记录；任何偏离书面规程的偏差都应予以记录并作出合理解释 [21 CFR 211.100(b)]；应制订并遵循有关防止无菌药品微生物污染的适当的书面规程，该操作规程应包括无菌和灭菌工艺的验证 [21 CFR 211.113(b)]；设备设计、尺寸及布局应当合理（21 CFR 211.63）；实验室规程 [21 CFR 211.160(b)]；每批药品放行前应进行检测 [21 CFR211.165(a)]；要求无有害微生物污染的药品，每批次均应进行适当的实验室检验 [21 CFR 211.165(b)]；企业应建立并记录所采用检验方法的精确度、灵敏度、特异性和重现性 [21 CFR 211.165(e)]；应制订评估药品稳定性特征的书面试验方案 [21 CFR 211.166(a)]；无菌和 / 或无热原的药品，应进行适当的实验室检验以确定其与要求的符合性；应制订并遵循关于检验规程的书面规程 [21 CFR 211.167(a)]；生产记录的审核以及偏差的调查（21 CFR 211.192）。经过分析其缺陷涉及条款可以看出，主要分布在质量管理部门职责、检验控制、生产控制以及厂房设计等方面，其中检验方面涉及的具体细节较多，包括原辅料、容器包材、成品、微生物检验以及检验方法的验证等方面。

4、 讨论

4.1 加强原辅料 / 包材的质量控制

供应商的原辅料质量是保证药品细菌内毒素控制的基础。建立完善的供应商审计机制，对物料的使用量、使用阶段、工艺放大影响等因素进行系统的风险评估，有针对性地制定供应商审计重点和频次是控制原辅料的重要手段。同时对于原辅料的入场检验以及贮存同样应予以重视，避免由于原辅料的控制措施不足导致终端产品产生风险。

4.2 采用 QbD 理念指导过程控制

QbD 是 1 种系统的、前瞻的、基于科学与风险的质量管理方法，可用于指导药品研发和生产的全生命周期管理 [23-24]。将 QbD 理念应用于细菌内毒素控制，关键要在产品和工艺开发阶段，系统考虑细菌内毒素污染的风险因素，开展严格的过程设计和验证，可考虑从以下几个方面建立起合理的控制策略：①充分识别和评估各生产环节可能引入细菌内毒素的风险模式，找出关键质量属性和关键工艺参数，如洁净室的人流、物流布局是否合理；工艺用水的设计和验证是否满足要求；灭菌或除热原工艺的温度、时间、压力等参数是否经过验证；生产设备的选材、密封性是否满足标准等，全面识别风险，才能有的放矢地制定控制措施。②针对识别出的风险点，制订严密、系统的控制方案，在供应链 - 物料 - 人员 - 设备 -工艺 - 环境 - 检验等各环节形成联动。③产品全生命周期内持续优化细菌内毒素控制策略，如工艺放大、设备更新、物料变更等情况下开展风险评估，必要时重新进行工艺验证，以证明原有控制措施的适用性。同时，还应定期开展细菌内毒素控制回顾性分析，持续优化控制措施。

4.3 建立长效的偏差管理机制

偏差管理是评价企业质量体系成熟度的重要指标。完善的偏差管理可以促进企业增强风险意识，不断发现和改进薄弱环节，持续提升质量水平。企业应当落实主体责任，完善质量管理体系，并制定偏差调查的规程文件 [25]。针对查明的根本原因，制定切实可行的 CAPA，明确整改措施、责任人和完成时限，制定的CAPA 要经过充分的可行性论证和风险评估，实施后要评估其有效性，必要时进行再验证或再确认。

4.4 加强质量控制实验室管理和能力建设

质量控制实验室是生产企业质量管理的核心内容之一，是确保生产企业的上市药品符合质量标准、适用预定用途的重要因素 [26]。质量控制实验室涉及的方面较多，如开展分析检验的人员、仪器与器皿、试剂与对照品、检验方法、检验环境等因素以及需要遵从药品质量管理体系中关于文件与记录管理、数据可靠性管理、偏差处理等要求。因此生产企业不仅要在硬件上做好管理，同时对于检验的人员以及质量体系的建设都提出管控的要求；做好质量控制实验室的质量管理，是保证药品质量的关键环节。

来源：中国药物警戒 第 21 卷第 8 期 2024 年 8 月

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