药品生产环节监督检查常见问题

企业在共线生产方面存在的常见问题：

1.未进行共线生产风险评估。如多品种同区域同时生产时，未针对物料转移、人员走动等因素可能引起的交叉污染进行风险评估；新增生产品种时，未对共用设备的化学残留限度标准进行评估。

2.共线生产风险评估报告内容不全。如共线生产风险评估报告缺少共线生产品种、共用生产设备以及品种的药理毒理学数据等内容；共线生产风险评估报告中未对产品灭菌条件进行分析评估。

3.共用设备清洁验证评估不充分。如清洁验证缺少化学活性物质残留的检测，未进行针对性评估；未能基于产品毒理实验数据或毒理学文献资料等对活性物质残留限度进行科学评估。

4.共用设备清洁验证内容不全。如未对送粉漏斗的清洗、消毒关键工艺参数进行确认；设备难以清洁部位未采用擦拭法进行清洁确认；未对新增设备的清洁效果进行确认。

无菌保障之培养基模拟灌装方面存在的常见问题：

1.模拟操作未能真实反映实际生产操作过程。如：（1）未模拟无菌分装过程中人员抖动原料桶的操作；（2）未模拟打开分装机隔离门安装原料桶的操作；（3）未模拟分装前后充气步骤。

2.最差条件的选择未经风险评估。如：（1）未能模拟生产过程最大的进入人数；（2）未能模拟生产用器具、内包材灭菌后最长的放置时限；（3）模拟试验未能涵盖产品实际灌装速度范围；（4）培养基灌装时长未能涵盖实际生产灌装时间。

3.干预设计内容不完整。如：（1）未明确固有干预的频次、类型及复杂程度；（2）倒瓶等纠正性干预的频次低于实际生产频次。

4.未严格按照方案实施试验。如：培养基模拟灌装试验生产记录中，配液工序中的培养基配制过程未按方案要求测试培养基的 pH 值。

5.未参与培养的样品无合理、明确的理由。如：（1）未对剔除 68 瓶样品说明具体原因，未评估其合理性；（2）安瓿线培养基模拟灌装试验灌装/灌封工序灯检约 36 支样品未参与培养，未说明原因。

6.记录缺失或内容不完整。如：（1）未记录模拟试验中的所有干预动作；（2）《培养基模拟灌装试验样品观察记录》内容不详细，不能完全体现实际参与样品观察的人员、具体的观察数量以及观察时间段等；（3）培养基促生长试验未记录培养温度；（4）现场未能提供培养基模拟灌装批生产记录。

7.个别人员能力不足。如：培养基模拟灌装灯检人员没有接受微生物方面知识的培训。

变更控制方面存在的常见问题：

1.报告类变更未按要求在年度报告采集系统中登记。如：（1）增加制剂辅料来源；（2）企业自评估为微小变更的生产批量变更；（3）冻干剂生产线新增加1台同型号冻干设备。

2.备案类变更未按规定备案。如：（1）如某原料药批量由2.1kg/批变更为50kg/批，企业评估为中等变更，未备案；（2）原料药内控质量标准含量检测方法变更，属中等变更，企业已执行变更但未备案。

3.变更未进行相应的评估。如：（1）原料药增加起始原料供应商，企业未依据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》进行相应的研究及评估；（2）某片剂一致性评价工艺中中间体片重差异为±5%，现行工艺规程规定中间体片重差异控制在±4%，企业未按相关规定进行变更评估。

4.现场未能提供相应的变更记录或变更记录不全。如：（1）某片剂新增90万片的生产批量，企业开展了工艺验证，但未能提供内部变更记录；（2）已执行的原料药批量变更（由5kg/批变更为180kg/批），变更登记台账未记录相应变更。

5.未按《药品上市后变更管理办法（试行）》的要求修订相关变更管理程序文件。如某企业《变更控制操作规程》变更分类未修订,仍为Ⅰ类、Ⅱ类、Ⅲ类等相应内容描述。

在异常情况处理方面发现的常见问题：

1.生产过程发现偏差，未及时启动偏差调查。如：（1）某品种灌装工序的物料平衡率低于企业规定范围，未进行调查说明；（2）某流浸膏提取过程分两罐提取，在相同条件下，两罐的收液量相差580L，企业未针对该异常情况启动偏差调查。

2.偏差调查评估不充分。如：（1）某产品含量测定结果不符合规定，经调查，增加混合时间后再次按照验证点取样检测，结果均符合规定后放行，未充分评估增加混合时间对产品质量的影响；（2）某设备清洁验证时，样品的液相色谱图出现两个杂质峰及一个主成分峰，经调查后仅认为该偏差为供试品溶液受到污染，重新取样检测，未评估清洁方法的有效性。

3.OOS/OOT调查不完整、不充分。如：（1）某产品含量均匀度测定有3份样品结果超标（1份结果偏高、2份结果偏低），实验室调查不充分,仅调查1份结果偏高的样品，未调查 2 份含量偏低结果的样品；（2）产品含量测定结果超标，OOS调查结果为未发现明确的实验室原因，未按要求开展下一步的调查，就按复测结果放行；（3）某退货产品的澄清度检查不符合规定，企业未对该批留样产品及相邻批次的产品进行澄清度检测及评估。

4.检验结果超标或超趋势，未启动OOS/OOT调查。如：（1）某产品总混颗粒按照验证点（12 个点）取样检测含量，有 4 个点超出内控标准，企业以 12个点平均值计算结果符合规定后放行，未启动偏差调查；（2）同一对照品溶液，同系统条件下不同时间进样时，存在峰面积差异较大情形，企业未按规定启动OOT调查。

药品生产环节许可检查常见问题

质量管理方面存在的常见问题：

1.未进行质量风险评估。如过滤吸附性验证未对过滤排液量进行评估；复检物料直接使用原厂家报告书标识的含量计算投料，未进行质量风险评估；多品种同区域同时生产时，未针对物料转移、人员走动等因素可能引起的交叉污染进行风险评估。

2.风险评估报告不完整。如共线生产风险评估报告中未对产品灭菌条件进行评估分析；产品的质量评估报告缺少风险识别、评估、控制等内容。

3.灭菌产品取样不具有代表性。如每批次产品分数柜灭菌后未分柜取样检验，未对检验样品的取样代表性进行质量风险评估。

机构与人员方面存在的常见问题：

1.人员培训不到位。如（1）未对人员进行生产质量体系文件培训；（2）未对培养基模拟灌装灯检人员进行相应微生物知识的培训；（3）恢复生产相关培训仅4人参加，实际参与恢复生产的相关人员多于4人；（4）企业对近期发布的相关法规培训不及时；（5）操作人员未及时填写纯化水运行记录。

2.质量管理人员资质不符合要求。如生产中药制剂的质量人员非中药学相关专业，且未对其进行相关中药学知识培训。

3.人员配备数量不足和未明确岗位职责。如（1）生产企业未配备足够生产操作、维修人员；（2）未提供药物警戒专员岗位职责。

厂房与设施方面存在的常见问题：

1.厂房维护不到位。如（1）厂房天花板漏水、地板脱皮、房门变形、回风口锈迹松动；（2）墙壁与房间天花板连接圆弧处有裂痕等情况。

2.部分厂房设施设备不全。如（1）产尘间、不同级别洁净区无压差指示装置；（2）称量过筛间、粉筛间无有效的除尘措施。

3.部分洁净区生产及仓储区贮存条件不符合要求。如（1）称量间、配液间湿度不在规定的45-65%范围内；（2）仓储区阴凉库不符合阴凉的要求。

4.外来人员进入制剂车间洁净区，企业未及时进行登记。

5.部分生产区域防蚊虫措施不到位。

设备方面存在的常见问题：

1.检查现场未提供设备使用记录和模具收发记录。如（1）电子计量秤、冷冻干燥机、电导率仪等无设备使用日志；（2）生产用模具无收发记录。

2.部分与药品直接接触的设备表面不平整光洁或有锈迹。如（1）振动筛密封橡胶圈连接处使用胶带黏贴固定；（2）设备内侧焊缝凹凸不平整，顶端存在凹槽；（3）不锈钢反应罐内的搅拌桨螺丝有锈蚀。

3.校准的量程范围未涵盖实际生产和检验的使用范围。如（1）电子台秤的日常校准未涵盖实际称量范围；（2）粘度仪的温度计精度不能满足检验要求；（3）电热恒温培养箱的校准范围未涵盖实际使用点。

4.部分设备未按规定维护或维修。如（1）未对偏心混合机、全自动硬胶囊填充机、提取罐等进行维护；（2）空调机组过滤器的压差低于初始压差，未及时维护；（3）色水罐的玻璃管式液位计破损，未及时维修。

5.部分设备、管道无标识。如（1）压缩空气管道和纯化水管道无标识；（2）纯化水站的盐水箱与pH 药箱的内容物无标识；（3）多介质过滤器、活性炭过滤器及呼吸过滤器无更换介质时间等标识。

物料与产品方面存在的常见问题：

1.物料管理不到位。如（1）物账不符，验收记录75 件物料，而现场实物为 65 件；（2）过效期物料已出具拒绝使用通知，但后续未经审批发放给研发部门使用。

2.物料贮存温湿度未受控制。如（1）未确认中间产品和待包装产品储存的温湿度条件；（2）物料规定储存条件为阴凉处保存，而实际保存在常温条件下。

3.未按规定复验物料。如企业未按固体试剂复验期管理要求进行复验。

4.物料无明确标识。如（1）已脱外包的物料无物料标签；（2）配制中间产品药液的烧杯无明显标识，未标识内容物。