本文结合口服固体制剂一致性评价中的法规、文献、指导原则，列出了药学研究中的一些常见问题，并提出了建议，供研究人员参考。

▍参比制剂

迄今，国家药监局目前已经发布了21批参比制剂目录，企业在选择参比制剂时可参考目录中规定的参比制剂进行研究。目录中的参比制剂来源包括：美国橙皮书、欧盟上市、日本橙皮书、原研地产化品种、原研进口、原研技术转移、国内特有品种（规格）等。同一个品种的参比制剂有的来源不同，例如美国橙皮书和原研地产化，此时二者可以任选其一，但二者是可能存在差异的，研究时可主动进行比较差异。

参比制剂是一致性评价的标杆，在对其进行质量考察时，原则上参比制剂每个规格应至少提供3批，应对与一致性评价密切相关的质量属性进行考察，如性状、溶出度/释放度、有关物质、异构体、含量、晶型（原料药）、水分、硬度、崩解等。要关注多批次参比制剂的批内、批间的一致性，特别是溶出曲线的一致性，如果批间差异较大，可能某批样品存在问题，选择是应注意分析。

在对参比制剂的性状进行分析时，需特别注意是否存在“刻痕”，在申报资料中最好提供类似日本IF文件中那样片子的照片。FDA在2013年发布了关于刻痕片研究的技术指导原则“Tablet Scoring: Nomenclature, Labeling, and Data for Evaluation”，在2014年发布了“ANDA Submissions Refuse to Receive Standards”，其中提到：除非有很明确的、合理的理由，否则FDA会拒绝与参比制剂刻痕不一致的仿制药申请。

随着一致性评价工作的深入开展，逐渐发现国内缺少这方面的技术指导原则，药品审评中心（CDE）在2019年7月4日在其官网发布了《仿制口服片剂功能性刻痕设计和研究的一般要求》（征求意见稿），为带有功能性刻痕的仿制口服片剂的研发、申报和上市后变更提供了技术参考，相信不久就会有正式稿发布。一致性评价促进了国内药物研究指导原则的发展。

▍原料药

（1）杂质研究

由于有些原料药的已有注册标准或备案登记标准与目前现行版国外药典（如USP、EP）差异较大，而且原申报资料中的质量研究内容在当年确实不够充分，例如杂质控制少、限度较高、缺少元素杂质和毒性杂质等内容。在一致性评价的申报中就应结合当前的技术审评要求进行原料药内控标准的研究与提高。

对于残留溶剂，应结合原料药、起始原料的合成路线中的试剂进行分析，评估残留溶剂研究是否已经充分了、限度是否合理，必要时需要增加新的残留溶剂。

毒性杂质也应进行重新评估。例如对于亚硝胺类杂质，以前原料药中可能没有这方面的研究。CDE在2019年1月发布的《关于在原料药工艺中生成亚硝胺类化合物的风险警示》的通知，要求申请人在原料药研究和生产中对亚硝胺类化合物进行评估和控制，要采用较高灵敏度的测试方法（如GC-MS、HPLC-MS等）对工艺路线分析得到的亚硝胺类化合物进行检测和控制，并采用杂质对照品进行完整的方法学验证，如系统适用性、专属性、灵敏度和准确度等，保证亚硝胺类化合物能够准确有效的检出。

亚硝胺类化合物的控制策略建议参考ICH M7指南的相关规定。此外，这些杂质的限度目前还是暂时限度，仍需要根据国内要求以及参考FDA、EMA等官方通知或指导原则进行研究。

对于磺酸烷基酯类杂质，在EP中有独立章节进行检测，如2.5.37和2.5.38。针对这类杂质的检测问题，国家药典委员会在2019年7月22日在其官网上发布了《关于磺酸盐类药物中磺酸烷基酯类杂质检测方法草案的公示》，提供了磺酸盐类药物中磺酸烷基酯类杂质（甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯、甲磺酸异丙酯、甲磺酸丙酯、苯磺酸甲酯、苯磺酸乙酯、苯磺酸异丙酯、苯磺酸丙酯、甲苯磺酸甲酯、甲苯磺酸乙酯、甲磺酸苯异丙酯、甲苯磺酸丙酯）的检测方法，并采用甲磺酸倍他司汀、苯磺酸氨氯地平和甲苯磺酸妥舒沙星进行了方法学验证，提示申请人在研究类似原料药的时候应进行评估，并说明控制情况。再一次说明一致性评价促进了国内药物研究指导原则的发展。

（2）粒度研究

原料药的关键质量属性控制中常见问题是原料药粒度研究的欠缺。根据CDE老师发表的文献可知，目前审评要求无论原料药的BCS分类如何，粒度作为影响产品质量的因素之一，均应进行必要的评估和控制。

对于有些粒度影响溶出的品种，采用筛分法或仅控制D90的方法是不够的。这一点在FDA“质量源于设计QbD”理念应用于ANDA开发实例——速释制剂和调释制剂这两份资料中就能够得到反映。此时应考虑细化粒度控制，将粒度分布的指标列入内控标准中。

如果原料药供应商已将原料按制剂企业要求进行了微粉化处理，制剂厂家直接使用，那么粒度分布控制指标应在申报资料中明确，如果原料在使用前不再进行处理，应关注原料药放置过程中粒度的稳定性。

关于粒度分布的有关问题，在药事纵横微信公众号中已发表了多篇关于其方法开发及控制的文章，研发人员可以在药事纵横微信公众号中搜索关键词进行查询。其中在“粒度控制不明白的看过来，FDA专家把要点给你归纳好了！”一文中就介绍了FDA专家孙志刚博士等人关于粒度分布观点，是一篇很好的文章，值得细读。其中主要包括以下内容：

• 口服固体制剂生产中的物料为何需要制定粒度标准？

• 粉末直压、湿法、干法、微丸生产的过程产品粒度分布如何考虑？

• 粒度标准如何建立才能达到控制产品质量的一致性？

• 粒度方法学验证与常规方法验证的区别是什么？

• 如何科学制定粒度的可接受标准？

（3）晶型研究

API的晶型不同，会造成API的理化性质不同，例如导致体外溶出、体内吸收、稳定性的差异。对于文献报道存在多晶型的药物，在一致性评价中，应对原料药和制剂中的晶型进行详细的研究。中国药典2015年版四部通则9015 《药品晶型研究及晶型质量控制指导原则》对原料药和制剂晶型的研究思路和研究方法进行了规定，在国家药典委员会2020年版四部通则增修订内容（第三批）公示内容中对通则9015进行了修订，研究时可以参考这版征求意见稿。

仿制药一致性评价的晶型研究中，应关注原料药不同晶型的理化数据差异（如XRD、DSC、IR图谱差异，溶解度、引湿性、粒子形态、密度、流动性、可压性等）、多批次间晶型的一致性、仿制药与参比制剂晶型的一致性、晶型药物在制剂生产过程中（如微粉化、粉碎、制粒、干燥、压片等）和稳定性考察过程中晶型的稳定性、晶型与制剂关键质量属性（如溶出）的关系等。对于有文献明确报道在稳定性中会出现晶型转化的药物，应在处方工艺开发、工艺验证、质量研究、稳定性研究中对其进行详细评估，说明晶型转化方式，必要时进行定量、定性测定。

（4）原料药的工艺及其变更

原料药的合成工艺在审评时要求符合ICH Q11要求，以前不符合要求的应考虑进行变更。2019年7月16日，国家药监局关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告（2019年第56号，以下简称56号文）中对原料药登记变更情况进行了详细规定，要求原料药在备案登记前应取得相应生产范围的《药品生产许可证》，并按照《关于发布化学药品新注册分类申报资料要求（试行）的通告》（2016年第80号）要求进行登记。

在登记平台中的原料药如果标识为“A”，说明原料药已通过审评审批，标识为“I”说明原料药未通过审评审批，药品制剂注册申请人申报药品注册申请时，需提供原料药登记号和登记人的使用授权书。因特殊原因无法在平台登记的原料药，也可在药品制剂注册申请时，由药品制剂注册申请人一并提供研究资料。

对于标识为“I”的原料，在关联申报时，申请人应对其研究资料进行评估，共同解决问题。一致性评价中，原则上，如果标识为“I”的原料合成工艺发生了变更，应主动告知药品制剂生产企业（药品上市许可持有人）开展变更研究，评估原料药变更是否会对制剂关键质量属性造成影响，但实际上制剂企业必须与原料药企业建立起良好的沟通才能及时获得信息。

制剂批准后，对于标识为“A”的原料药如果发生变更，原则上原料药登记人应主动开展研究，并及时通知相关药品制剂生产企业（药品上市许可持有人），并及时更新登记资料。制剂企业应主动开展研究，评估原料药变更是否会对制剂关键质量属性造成影响，应按照《已上市化学药品变更研究技术指导原则（一）》、《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则》等技术指导原则开展变更研究或补充申请。

▍辅料

辅料会对制剂质量产生重要影响。在处方工艺开发和大生产过程中，辅料种类、型号、粒度、晶型、晶癖等不同都有可能影响制剂质量的一致性。例如，有的辅料能够与API发生反应而在制剂中产生新的杂质；有的辅料工艺发生变化后会对制剂的崩解、溶出、有关物质产生重大影响。所以要在研发阶段对辅料的性质和功能进行充分研究，申报资料中也要明确列出辅料的种类、用量、型号、级别等信息。

值得思考的是，56号文中虽然列出了一些可以免登记的辅料，如矫味剂、香精、色素、pH调节剂等，但是其制备工艺不一定就简单、理化性质不一定就稳定、质量不一定可控、使用风险未必就一定会低。

56号文规定对于可免登记的辅料，现行版《中国药典》已收载的，应符合药典要求；未收载的，应符合国家食品标准或现行版USP、EP、JP、BP标准。同样对于免登记目录之外的辅料，作者认为也应该按照上述思路进行研究。

制剂厂家应对辅料厂家进行供应商审计，尽可能了解到辅料生产工艺、质量控制等信息。有时需要结合制剂项目、辅料的生产工艺、过程控制等信息来制定辅料内控质量标准。根据下图中提示的辅料对CQAs的影响，在处方工艺的开发部分要关注来源、生产工艺、微观性质、宏观性质、批间差异等内容。

如果在产品上市前对处方中的关键性辅料进行了比较全面详细的研究，那么就非常有利于在发生变更时，对变更是否涉及这个关键点做出比较准确的判断，也可以减少不必要的研究。

值得关注的是，国家药典委员会已在其官网中发布了大量药用辅料标准，其中一些辅料还没有收载于中国药典中，而且有些辅料标准要高于USP、EP标准，这对研发有很大帮助。例如，国家药典会在2019年7月26日发布了关于《预混与共处理药用辅料质量控制指导原则》草案的公示，计划收载于《中国药典》四部中。该指导原则对规范和指导预混与共处理药用辅料的控制研究提供了指导。

▍包材

参比制剂和仿制药的包装材料都要在资料中明确说明。参比制剂的包材对于产品性质具有一定的提示作用，因此应尽可能结合制剂本身性质，理解参比制剂包材选择的理由。例如，瓶中加了干燥剂，说明产品可能容易吸湿、降解；采用了双铝包装可能是产品容易吸湿、对光敏感。

此外，不同国家的包材使用习惯也不一样，例如美国使用瓶装较多，欧洲和日本泡罩较多，国内铝塑较多。一致性评价中仿制药包材的选择试验应尽可能在早期阶段进行，有时可能需要使用参比制剂按照拟定包材进行考察，一方面关注药品质量的变化，一方面也要考虑上市后的成本。

▍处方工艺研究

在一致性评价的申报过程中，变更原处方工艺是很常见的，在申报资料中应列明仿制药变更前后的处方工艺情况、参比制剂的处方工艺情况，以及仿制药与参比制剂在处方工艺方面的差异，以便审评员了解产品的变更情况及一致性评价情况。

在处方工艺研究过程中，质量源于设计（QbD）的理念是非常值得借鉴的，FDA仿制药办公室在2013年就要求ANDA按照QbD相关要求提交申报资料，在国内虽然没有强制要求，但是从审评思路以及保证产品质量来看，QbD是必然要求和必然选择。张哲峰老师在CDE电子刊物《仿制药研发中的几个关键问题》对QbD进行了比较详细说明，在此推荐细读。

处方工艺研究的最终目的是商业化大生产，并且保证能够持续稳定生产出质量符合规定的产品。基于QbD理念，作者认为，对于一致性评价的处方工艺研究而言，重点是阐明以下问题：

• 确定目标产品质量概况（QTPP）

• 确定药品关键质量属性（CQAs）

• 产品设计和对关键物料属性（CMAs）的识别和理解

• 生产工艺设计和对关键工艺参数（CPPs）的识别和理解

• 控制策略包括对原料药、辅料和药品质量标准以及生产工艺的控制

• 工艺能力和持续改进

QbD理念强调对过程中每一个“细节”的理解，我想审评人员在对制剂进行审评时的关注点也会是从研发到大生产过程中的每一个细节是否得到了研究，是否有数据支持，只有研究充分了才能证明大生产可行，才有可能不被发补。在处方工艺研究中可采用单因素实验设计和DOE进行研究，确定最优处方工艺。

产品在工艺放大前后两个阶段中，研究重点是不同的，而且口服固体制剂处方与工艺结合紧密，孙亚洲老师在其讲稿中建议：从小试到中试放大确定处方和工艺的所有研究情况，放在“处方开发过程”模块；确定处方工艺后中试以上规模的工艺参数研究放在“生产工艺开发”模块，这一思路值得在一致性评价中借鉴。

根据文献报道，处方工艺研究中的一些常见细节问题包括：工艺描述能够使本专业技术人员根据申报工艺完成大生产过程，得到符合质量标准的药品吗？加料方式描述清楚吗？粘合剂加入方式明确吗？温湿度参数范围可控吗？设备对工艺参数的监控可靠吗？关键中间体的物料属性指标全面吗？参数范围制定的依据合理吗，是否过宽？中间体稳定性考察指标全面合理吗？批量拟定范围都经过验证和全面质量对比了吗？多个亚批间的质量一致性进行了充分验证了吗？设备的型号和规格都详细列出了吗？这些问题都需要在研究中和资料撰写中注意。

▍质量研究

（1）有关物质

有关物质是质量研究的关键内容之一。一致性评价中有关物质研究也要评估是否“一致”，强调“全面对比”。例如，需要结合原料和制剂制备工艺分析杂质谱；仿制药与参比制剂进行不同检测方法下的杂质谱对比；仿制药与参比制剂在影响因素、加速、长期条件下的杂质谱和杂质增长趋势对比；仿制药批量和处方工艺变化前后的杂质谱对比；原料药与制剂的杂质谱对比等。在研究中，应分析哪些杂质与原料有关，哪些与辅料有关，哪些与工艺有关，哪些与包材有关，哪些与贮藏条件有关等。要重点关注降解杂质和制剂工艺中产生的杂质，弄清楚杂质的来源、去向、产生机理、控制策略。

（2）溶出曲线

不同介质中的溶出曲线比较是控制仿制药质量的一个关键方法。在溶出曲线方法建立时应根据API的溶解度、渗透性、pKa等理化性质，在参考文献和试验摸索的基础上，建立起具有适当区分能力的方法，以此监控仿制药与参比制剂在原辅料和生产工艺方面的差异，评价批内和批间差异等。

在溶出曲线比较中，应说明相似性的评价方法、检测方法、溶出方法、溶出介质配制方法等。对于多规格、BCS I类或III类药物的生物等效性试验豁免等，可根据相关指导原则进行研究，研究内容和豁免理由一定要充分合理。对于稳定性考察过程中曲线发生变化的品种，也应注意进行与参比制剂的比较和自己与自己比较。

对于相似性评价中溶出曲线不相似或不全相似的情况需要说明理由，只要合理，也是能够被接受的。

（3）质量标准对比

一致性评价品种应在资料中对该品种的已有标准或单方制剂标准进行对比，应考虑标准中的项目设置是否全面，杂质限度是否符合国内外药典标准并满足当前审评要求。作者认为，既然“仿产品不是仿标准”，那么在标准制定时应主要参考参比制剂的质量标准或原研产品的质量标准，而不应该脱离参比制剂实际杂质情况而采用“全球最严”标准制定杂质限度。

在制定有关物质质量标准时需要注意的是，根据2020版药典通则9102 药品杂质分析指导原则（第二次征求意见稿），原料药和制剂质量标准应包括如下类型：

• 每种特定的已鉴定杂质

• 每种特定的非鉴定杂质

• 任何不超过鉴定阈值的非特定杂质

• 杂质总量（所有超过报告阈值的特定和非特定杂质或降解产物的总和）

▍稳定性研究

口服固体制剂稳定性试验包括影响因素试验、加速、长期、中间条件、开启后稳定性等，应在不同阶段通过设计实验考察制剂的稳定性特性，有时可与参比制剂同步放样进行对比考察。一致性评价中变更处方工艺的，需提供商业化大生产规模的加速和长期6个月的试验数据；未变更处方工艺的，仅需提供长期试验数据。

在申报中应根据2020版药典通则中的原料药与药物制剂稳定性试验指导原则（目前为征求意见稿）和ICH稳定性指导原则开展研究，考察指标选择时可结合产品特点或参考FDA、IF文件等资料进行设计。对于中国药典中常见的“阴凉”处保存的，长期稳定性可以在阴凉库中进行放置。在稳定性考察资料中应根据长期稳定性考察结果确定贮藏条件和有效期，原则上长期稳定性在什么温度下考察就应该写什么温度下放置，避免使用“室温”等不确切的表达。

在稳定性考察过程中可能发生分析方法变更。此时应详细对比变更前后的分析方法，并说明变更理由。应对比并验证分析方法变更对试验结果的影响（采用变更前后的方法对相同的样品进行检验），如果方法变更前后的测定结果一致，则可采用变更后的方法进行后续的稳定性试验，如果方法变更前后测定结果差异较大，则应考虑两种方法平行测定后续的时间点，通过对两组试验数据的比较分析得出结论，或是重复进行稳定性试验，以获得包括前段时间点在内的完整的试验数据。

▍变更

在产品的生命周期中，变更是很常见的，这其中有企业自身原因，也有外部原因。一致性评价申报过程中和批准后都可能发生变更。对于在申报过程中发生的原辅包变更应在资料中说明理由，发生变更后应对制剂进行研究，评估这些变化是否会对制剂的关键质量属性造成影响。

根据56号文规定，对于已上市药品制剂变更原辅包及原辅包供应商的，应按照《已上市化学药品变更研究技术指导原则（一）》《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则》等要求开展研究。此时，可按照现行药品注册管理办法的规定进行补充申请。

为了避免供货不及时的风险，有的品种同一原料或辅料会有多个供应商。以原料药变更场地（如变更生产场地、新增产地）为例，如果原料药变更前后质量一致，变更原料药后制剂质量没有发生变化，而且原料和制剂中没有出现新的杂质，制剂稳定性没有降低，那么这类变更大部分为II类变更。

研究中一般需要关注原料药合成工艺和路线的差异，提供变更前后原料标准对比，对杂质谱、晶型、粒度、熔点、溶解度、流动性、比表面积、堆密度、旋光性、水分等影响制剂质量属性的关键理化指标进行对比。对于制剂，要研究原辅料相容性、可压性、混合均匀性、杂质谱、不同介质中的溶出曲线、关键工艺步骤和工艺参数，对变更前后制剂的质量进行比较，重点证明原料变更并未引起制剂质量发生变化，还需要考察现有质量标准中的有关物质、含量测定等检测方法是否仍然适用，对于原申报资料中缺失的研究项目进行增加研究，新3批制剂的稳定性考察和对比等。

总之，需证明变更前后原料药质量的一致性，以及变更前后制剂质量的一致性。I类、III类变更的具体要求可见《已上市化学药品变更研究技术指导原则（一）》规定。

基于QbD理念，即使在产品获批后，也应该持续关注参比制剂或该品种的最新信息，如相关指导原则、质量标准等，必要时开展变更研究，持续改进产品质量。

▍记录和文件管理

好的记录和文件管理关系到研发效率以及经验积累。药品处方工艺研究、质量研究、稳定性研究、BE试验等各个阶段成功的、失败的记录都要详细记录当时试验设计的思路、指导原则、具体操作、得到的结果和结论。做了什么要记录，想到了什么最好也要记录。对于项目关键阶段的各种决策和依据也要充分记录、归档并进行内部审核与批准，这些文件在今后产品的整个生命周期里都有借鉴价值。

▍电子资料提交格式

CDE在2019年7月发布了《关于规范电子资料提交文件格式的通知》，规定申请人在中心网站申请人之窗电子资料提交栏目中进行电子资料提交工艺资料、质量标准、包装标签、说明书等相关电子资料时只允许使用后缀为.docx格式的文件进行提交，不再支持后缀为.doc格式的文件，因此应注意文件格式的统一。

近期，国家局、CDE、药典委发布了很多对一致性评价有指导作用的技术文件，非常给力，大家仍需要加强学习。以上仅是作者对口服固体制剂一致性评价中部分药学问题的浅显分析，仅供学习交流，因水平有限，不足之处，在所难免，敬请大家指正。