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微生物限度检查法，各国药典的差距原来这么大！

嘉峪检测网 2021-10-21 21:09

各国药典对于微生物限度检查法的适用范围和实验过程大致类似，但限度标准差异较大。

今天小编带来系列文章的第二弹，向大家总结一下中国药典、美国药典、欧洲药典中微生物限度标准的差异，以便产品能够符合各申报国的要求，并列出法规依据，方便大家引用。

一、中国药典微生物限度标准

1、中国药典依据

非无菌产品微生物限度检查：微生物计数法（通则1105）

非无菌产品微生物限度检查：控制菌检查法（通则1106）

非无菌药品微生物限度标准（通则1107）

2、限度标准

微生物限度标准按产品分类，一共有6类，分别是非无菌化学药品制剂、非无菌生物制品制剂、非无菌不含药材原粉的中药制剂、非无菌含药材原粉的中药制剂、非无菌药用原料及辅料、中药提取物及饮片。其中，第一类、第二类、第三类按表1执行，第四类按表2执行，第五类按表3执行，第六类按表4执行。

表1 非无菌化学药品制剂、生物制品制剂、不含药材原粉的中药制剂的微生物限度标准

给药途径	限度标准（单位：cfu/g、cfu/ml或cfu/cm^2）		控制菌
给药途径	需氧菌总数	霉菌和酵母菌总数	控制菌
口服固体制剂	≤10^3	≤10^2	不得检出大肠埃希菌，含脏器提取物的制剂不得检出沙门菌
口服液体及半固体制剂	≤10^2	≤10^1	不得检出大肠埃希菌，含脏器提取物的制剂不得检出沙门菌
口腔粘膜、牙龈、鼻腔	≤10^2	≤10^1	不得检出大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞杆菌
耳用、皮肤	≤10^2	≤10^1	不得检出金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞杆菌
吸入制剂	≤10^2	≤10^1	不得检出大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞杆菌、耐胆盐革兰氏阴性菌
阴道、尿道给药	≤10^2	≤10^1	不得检出金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞杆菌、白色念珠菌；中药制剂不得检出梭菌
直肠固体及半固体制剂	≤10^3	≤10^2	不得检出金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞杆菌
直肠液体制剂	≤10^2	≤10^2	不得检出金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞杆菌
其他局部给药制剂	≤10^2	≤10^2	不得检出金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞杆菌

注：化学药品制剂和生物制品制剂含有未经提取的动植物来源的成分及矿物质，还不得检出沙门菌。

表2 非无菌含药材原粉的中药制剂的微生物限度标准

给药途径	限度标准（单位：cfu/g、cfu/ml或cfu/cm^2）		控制菌
给药途径	需氧菌总数	霉菌和酵母菌总数	控制菌
口服固体制剂（不含豆豉、神曲等发酵原粉）	≤10^4 （丸剂3x10^4）	≤10^2	耐胆盐革兰氏阴性菌≤10^2cfu；不得检出大肠埃希菌、沙门菌
口服固体制剂（含豆豉、神曲等发酵原粉）	≤10^5	≤5x10^2	耐胆盐革兰氏阴性菌≤10^2cfu；不得检出大肠埃希菌、沙门菌
口服液体及半固体制剂（不含豆豉、神曲等发酵原粉）	≤5x10^2	≤10^2	耐胆盐革兰氏阴性菌≤10^1cfu；不得检出大肠埃希菌、沙门菌
口服液体及半固体制剂（含豆豉、神曲等发酵原粉）	≤10^3	≤10^2	耐胆盐革兰氏阴性菌≤10^1cfu；不得检出大肠埃希菌、沙门菌
固体局部给药制剂（用于表皮或黏膜不完整）	≤10^3	≤10^2	不得检出金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌；阴道、尿道给药制剂还不得检出白色念珠菌、梭菌
固体局部给药制剂（用于表皮或黏膜完整）	≤10^4	≤10^2	不得检出金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌；阴道、尿道给药制剂还不得检出白色念珠菌、梭菌
液体及半固体局部给药制剂	≤10^2	≤10^2	不得检出金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌；阴道、尿道给药制剂还不得检出白色念珠菌、梭菌

表3 非无菌药用原料及辅料的微生物限度标准

限度标准（单位：cfu/g或cfu/ml）		控制菌
需氧菌总数	霉菌和酵母菌总数	控制菌
≤10^3	≤10^2	未做统一规定

表4 中药提取物及中药饮片的微生物限度标准

物料类别	限度标准（单位：cfu/g或cfu/ml）		控制菌
物料类别	需氧菌总数	霉菌和酵母菌总数	控制菌
中药提取物	≤10^3	≤10^2	未做统一规定
直接口服及泡服饮片	≤10^5	≤10^3	耐胆盐革兰氏阴性菌≤10^4cfu；不得检出大肠埃希菌、沙门菌

首先根据自家产品的类别，对应到所需的4个表之一，查到需氧菌总数、霉菌和酵母菌总数、控制菌的相应检查项目及限度。

3、除外

各论有具体规定按各论执行，无规定按表1-4执行。如下文的甲状腺片就应该按各论执行。

甲状腺片的微生物限度标准

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二、美国药典微生物限度标准

美国药典的微生物限度检查法分为非无菌药品和膳食补充剂。

1、美国药典依据

（1）非无菌药品：

<61>microbiological examination of nonsterile products: microbial enumeration tests

<62>microbiological examination of nonsterile products: tests for specified microorganisms

<1111>microbiological examination of nonsterile products: acceptance criteria for pharmaceutical preparations and substances for pharmaceutical use

（2）膳食补充剂：

<2021>microbial enumeration tests--nutritional and dirtary supplements <2022>microbiological procedures for absence of specified microorganisms-- nutritional and dirtary supplements

<2023>mirobiological attributes of nonsterile nutritional and dirtary supplements

2、限度标准

（1）非无菌药品：

表5 非无菌药品的微生物限度标准

物料及给药途径		限度标准（单位：cfu/g或cfu/ml）		控制菌
物料及给药途径		需氧菌总数	霉菌和酵母菌总数	控制菌
制剂	口服非液体制剂	≤10^3	≤10^2	不得检出大肠埃希菌
	口服液体制剂	≤10^2	≤10^1	不得检出大肠埃希菌
	直肠给药	≤10^3	≤10^2	/
	口腔粘膜、牙龈、皮肤、鼻腔、耳用、透皮制剂	≤10^2	≤10^1	不得检出金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞杆菌
	阴道给药	≤10^2	≤10^1	不得检出金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞杆菌、白色念珠菌
	吸入制剂	≤10^2	≤10^1	不得检出金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞杆菌、耐胆盐革兰氏阴性菌
非无菌药用原料药		≤10^3	≤10^2	/

（2）膳食补充剂：

表6 膳食补充剂的微生物限度标准

物料	限度标准（单位：cfu/g或cfu/ml）			控制菌
物料	需氧菌总数	霉菌和酵母菌总数	耐胆盐革兰氏阴性菌	控制菌
干的或粉碎的植物药	≤10^5	≤10^3	≤10^3	不得检出大肠埃希菌、沙门菌
粉碎的植物提取物	≤10^4	≤10^3	/	不得检出大肠埃希菌、沙门菌
酒剂	≤10^4	≤10^3	/	/
流浸膏	≤10^4	≤10^3	/	/
煎剂	≤10^2	≤10	/	/
含植物药的营养补充剂	≤10^4	≤10^3	/	不得检出大肠埃希菌、沙门菌
开水冲服的植物药	≤10^6	≤10^4	≤10^2	不得检出大肠埃希菌、沙门菌

3、除外

（1）药品：各论有具体规定按各论执行，无规定按表5执行。

Acarbose Tablets品种项下的微生物限度标准

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（2）膳食补充剂：各论有具体规定按各论执行，无规定按表6执行。

Saw Palmetto Capsules品种项下的微生物限度标准

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三、欧洲药典微生物限度标准

1、欧洲药典依据：欧洲药典将口服草药制剂及提取物单列出来，作为一类，其他均为另一类。

（1）非无菌产品及原料药:

2.6.12 microbiological examination of non-sterile products: microbial enumeration tests

2.6.13 microbiological examination of nonsterile products: tests for specified microorganisms

5.1.4 microbiological quality of non-sterile pharmaceutical preprations and substances for pharmaceutical use

（2）口服草药制剂及提取物：

2.6.12 同（1）

2.6.13 同（1）

2.6.31 microbiological examination of herbal medicinal products for oral use and extracts used in their prearation

5.1.8 microbiological quality of herbal medicinal products for oral use and extracts used in their prearation

2、限度标准

（1）非无菌产品及原料药

表7 非无菌药品的微生物限度标准

物料及给药途径		限度标准（单位：cfu/g或cfu/ml）		控制菌
物料及给药途径		需氧菌总数	霉菌和酵母菌总数	控制菌
制剂	口服非液体制剂	≤10^3	≤10^2	不得检出大肠埃希菌
	口服液体制剂	≤10^2	≤10^1	不得检出大肠埃希菌
	直肠给药	≤10^3	≤10^2	/
	口腔粘膜、牙龈、皮肤、鼻腔、耳用、透皮制剂	≤10^2	≤10^1	不得检出金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞杆菌
	阴道给药	≤10^2	≤10^1	不得检出金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞杆菌、白色念珠菌
	吸入制剂	≤10^2	≤10^1	不得检出金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞杆菌、耐胆盐革兰氏阴性菌
	含动物、植物、矿物来源的口服制剂	≤10^4	≤10^2	耐胆盐革兰氏阴性菌≤10^2；不得检出大肠埃希菌、沙门菌、金黄色葡萄球菌
非无菌药用原料药		≤10^3	≤10^2	/

（2）口服草药制剂及提取物

欧洲药典中，此类药物与其他药典的不同之处有：限度标准按不同的生产方式划分、大肠埃希菌检查分为不得检出和计数两个检查方法、沙门菌的取样量是25g，等。

表8 草药制剂及提取物的微生物限度标准

物料及生产方式		限度标准（单位：cfu/g或cfu/ml）			控制菌
物料及生产方式		需氧菌总数	霉菌和酵母菌总数	耐胆盐革兰氏阴性菌	控制菌
制剂	A.开水冲服的植物药	≤10^7	≤10^5	/	大肠埃希菌≤10^3;不得检出沙门菌
	B.生产过程能够杀灭微生物，如煮沸、高浓度乙醇	≤10^4	≤10^2	≤10^2	不得检出大肠埃希菌、沙门菌
	C.生产过程不能杀灭微生物，如没有煮沸、低浓度乙醇	≤10^5	≤10^4	≤10^4	不得检出大肠埃希菌、沙门菌
提取物	一般按制剂B类，如果生产过程不能降低微生物水平，则按C类。

3、除外

各论有具体规定按各论执行，无规定按表5执行。

Acacia品种项下的微生物限度标准

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四、举例比较各药典的微生物限度标准

可以看出，三家药典微生物限度标准的差异，尤其体现在控制菌上，需严格把关。

分别列举一个化学制剂和一个中药制剂，按各国药典的微生物限度标准，该如何确定微生物限度。

还是按照同一个原则：各论有具体规定按各论执行；无各论规定的，则按通则的各表执行。

（1）硫酸沙丁胺醇吸入粉雾剂

标准来源	物料类别	需氧菌总数	霉菌和酵母菌总数	控制菌
中国药典	通则-表1	非无菌化学药品制剂-吸入制剂	≤10^2cfu/g	≤10^1cfu/g	不得检出大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞杆菌、耐胆盐革兰氏阴性菌
美国药典	通则-表5	非无菌药品制剂-吸入制剂	≤10^2cfu/g	≤10^1cfu/g	不得检出金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞杆菌、耐胆盐革兰氏阴性菌
欧洲药典	通则-表7	非无菌药品制剂-吸入制剂	≤10^2cfu/g	≤10^1cfu/g	不得检出金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞杆菌、耐胆盐革兰氏阴性菌

（2）St.John`s Wort Flowring Top Dry Extract Capsules

标准来源	物料类别	需氧菌总数	霉菌和酵母菌总数	耐胆盐革兰氏阴性菌	控制菌
中国药典	通则-表1	非无菌不含中药原粉的中药制剂-口服固体制剂	≤10^3cfu/g	≤10^2cfu/g	/	不得检出大肠埃希菌
美国药典	各论	膳食补充剂	≤10^4cfu/g	≤10^3cfu/g	/	不得检出大肠埃希菌、沙门菌
欧洲药典	通则-表8	草药制剂-生产方式为B	≤10^4cfu/g	≤10^2cfu/g	≤10^2cfu/g	不得检出大肠埃希菌、沙门菌
欧洲药典	通则-表8	草药制剂-生产方式为C	≤10^5cfu/g	≤10^4cfu/g	≤10^4cfu/g	不得检出大肠埃希菌、沙门菌

五、讨论

比较了这三家药典的微生物限度标准后，大家是否能根据申报目的，制定出药品质量标准中的微生物限度检查了呢？

先说个总目录：需氧菌总数、霉菌和酵母菌总数、耐胆盐革兰氏阴性菌、大肠埃希菌、沙门菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、白色念珠菌、梭菌，一共九项，是不是都能一一对应到相应产品了呢？

来源：铭研医药

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