行文之前，需要指出一个在技术以外的，更高境界的真实的世界：领导和老板其实不在乎曲线对没对上，不在乎是怎么对的。他们在乎的是BE过没过。

因此，溶出曲线究竟是做什么的，在技术以外的世界里是没有多大用处的。笔者以此文讨论一些更直接的问题，做一定的自我提升。

先说一句废话：溶出曲线和BE的关系，有且仅有三种：1.曲线对上了，BE没通过。2. 曲线没对上，BE通过了。3. 溶出曲线与BE结果相关：溶出曲线(不)一致，BE（不）通过。本文在此，仅就1的情况进行讨论。2. 的情况如有条件，将在今后撰文进行讨论（笔者注：全文讨论的基础，是溶出曲线的研究不是建立在模拟体内环境的基础上）。

“谢沐风不是号称曲线比对成功了，至少90%的BE成功率吗？为什么我们曲线比对成功了，BE还是没过？！”这句话恐怕这是谢老师受到质疑的首要原因。

由于笔者个人没有过多的溶出曲线-BE相关的统计学资料，不知道溶出曲线成功≠BE成功的比例是多少，因此尚无法提出“没有成功，因为您是那不幸的10%”的结论。但是，笔者属坚定的溶出战队，在这里，仅就溶出对比成功，BE没有通过的原因进行讨论，为谢老师助力。

原因1：：

对于每一个口服固体制剂而言，有区分力的溶出曲线都可以有多条。举个例子：某一药物用0.5%的SDS能区分出来，用0.4%和0.6%的SDS也一样有区分力，用1%的吐温或者pH8.5的介质还是能区分出来。

相信各位一线战斗的同仁往往有这个经历：若干条有区分力的曲线，在正式的工作中，通常是挑了其中一条，筛选处方。筛到后来筛出来了，这时候一定会把其他的介质也检一检。然而，这个时候，有的时候会并非每条曲线都拟合的非常好，各个有区分力的介质F2不尽相同，甚至某些有区分力的曲线拟合不上。对吗？

但是，再不做完要扣钱了，再说筛了这么久再从头做也不现实了，怎么办？没关系，尽管多个介质的F2有差别，但是也都50了，怎么也能说得过去；再不行就用这一条有区分力的，其他几条用没有区分力的，肯定合格。

在笔者之前的文章中提到过，多条溶出曲线的价值，在于让衡量自制品与参比制剂的天平更精密，现在在各个有区分力的介质中有差别，说明相似性还是有一定的问题。

因此，也许有时候某一个介质的曲线拟合，是伪拟合。需要增加有区分力介质的个数，来减小这个误差。

不知道做过的同仁是否认同，如果4条或4条以上的曲线，条条对得都非常好，BE不通过的概率应该不大吧？（请注意这4条绝不是体内找4个pH值！绝不是！绝不是！）

那么到底选哪几条有区分力的介质呢？笔者目前想不到科学的方法，只能靠经验。非常遗憾，这个决定性的问题，暂时还仅能依靠经验解决。

通常来讲，如果能挑取3条左右的，有区分力的曲线做最终的检测，可以较真实的反应问题（但不是百分百）。 

原因2：处方中有影响吸收的辅料

4条曲线，5条6条曲线条条都对得非常好，BE就是有可能通不过！笔者自己就做过这样项目。

某一难溶性药物，参比处方中使用了一种表面活性剂，自制处方也用了这个表面活性剂。但是用量不一致。

BE结果不合格。后来往回查，自制的表面活性剂用量，超出了参比用量的x%。BE结果的AUC和Cmax就是高。

笔者条条曲线都对上了，而且对得非常好，BE就是没通过。将表面活性剂调整为与参比一致后，曲线并没有改变，仍然全都对上了。

在这里需要特别提出的是，以笔者粗浅的经历，影响吸收的辅料，往往对体内效果的影响非常大，无论是吐温还是SDS，还是甘露醇，还是山梨醇，还是聚乙二醇，还是其他等等。这类材料含量的微小变动，可能对曲线的影响，仅有几个点或者会有十几个点，曲线可能是68和75的区别，都合格；但是，体内的变化可能是巨大的。

想必正是意识到了这类辅料的重大影响，FDA和CFDA关于BE豁免的指导原则中均规定：“药物制剂中不含有可能影响活性成分吸收速率和吸收程度的辅料”[1,2]。

幸运的是，目前为止，大多数影响吸收的辅料，是可以建立精密的测定方法的，即，针对这类辅料，可以通过对原研的剖析，获得其真实用量。

在处方开发的过程中，针对影响吸收的辅料，要严格保证与原研的用量一致，这是笔者在这一问题上的血泪经验。请大家参考。

原因3：样品的体内变异影响

众所周知，一些高变异的药物和治疗窗窄的药物，往往采用四周期实验。高变异的药物耳熟能详。例如：大名鼎鼎的氯吡格雷，利伐沙班，阿托伐他汀，替格瑞洛，等等。根据规定，这类药物是可以通过四周期实验进行统计的，相对两周期的实验，在样本量相同的前提下，四周期往往统计的结果更优。

高变异的药物指的是个体内变异差异大于30%的药物，如果不符合这个要求，理论上不可以使用四周期进行实验和统计。

有的药物，假如其个体内变异是25%，就不算高变异药物，就不能进行四周期试验。这造成的直接结果就是，使用两周期的办法，BE结果可能在合格边缘徘徊。

笔者见到过一些对酸稳定性不太好的某系列药物，如果计算个体变异，还达不到高变异的标准，但是体内的效果就是变异有点大，大到了两周期BE不合格的边缘；也见到过有的品种，由于使用两周期统计，样本量不足变异大，造成了BE结果的不通过，但是体内变异还没达到高变异的标准，统计学还只能按双周期。

这种情况，除了送祝福，目前还没有其他办法。

原因4：处方组成有重大变化

这一问题笔者在之前的文章中提过，仿制药的开发，可以不参考参比制剂的处方，自行设计处方。

在处方组成有重大变化的情况下，溶出曲线的价值，已经不是进行自制与参比之间的比较，而是用以研究自制品中药物的释放特征。此时，曲线的拟合已无衡量区分二者质量的作用，甚至曲线的比较已经没必要进行了。

此时进行的BE研究，溶出曲线的贡献不是衡量天平，因此，曲线和BE不对等正常。

笔者斗胆推测，处方组成有重大变化的情况，多条曲线拟合均良好的情况应该不多见。

仍然需要强调的是，溶出曲线对不上，BE完全有可能成功，但这不是基于仿制药与原研药质量比对而开展的工作；这是基于原料药的吸收部位和原研药体内药动学的特征，进行的仿制药设计。这种工作难度极大，笔者个人愚见，短期内不能作为仿制药制剂开发的通用办法。

原因5：有些品种，不适合用BE进行体内效果评估

（注：这一内容，仅为作者主观思考，并无文献支持，未必正确，各位同仁可不必参考。）

笔者认为某些药物不适合使用BE进行体内评估。

1、生物利用度非常低的药物

假设一个药物的生物利用度是5%，要在这5%的水平上符合80-125%，是有难度的。由于笔者没有亲自做过这类品种，相信亲自做过低生物利用度样品BE实验的同仁更有发言权。

在这里举一个例子：阿卡波糖。阿卡波糖的生物利用度仅为1-2%，这么低的生物利用度，用血药浓度评价药效已无意义。事实上FDA推荐的方案，阿卡波糖的临床试验确实也是检测血液中的葡萄糖浓度，而非阿卡波糖的浓度。不知道其他生物利用度很低的药物是否有如此幸运，可以不进行BE试验。

2、其他

笔者斗胆在这里提一下目前最火的抗感染药物没有之一的“替诺福韦艾拉酚胺（TAF）”。TAF的首过效应较大，血中药物浓度很低。但是，需要提及的是，TAF本身是用来治疗乙肝的一个前药，其起效的部位就是肝脏，其被肝摄取后，前药代谢为活性药物，在肝细胞发挥药效。因此，TAF在肝部的吸收和代谢才是决定药效的根本步骤，首过效应后的血药浓度对实际的药物疗效并无更多指导意义。甚至与此相反，TAF设计的初衷，就是使其在肝脏代谢多，在血中浓度低，从而减少肾毒性。因此，笔者推测，这个品种如果做BE，应该有一定的风险，不知道这个品种各个企业BE开展的情况如何。笔者愚见，这类药物，不知道多批次参比制剂自己去做BE，是否等效？

一个好的口服固体制剂仿制药研发，需要研究者有优良的药学综合背景。在实际的研发工作中，BE诚然会受到各种特殊因素的影响，但是，溶出曲线的价值不会因为BE与溶出不对应而削弱。此时，不能拿出溶出曲线与BE通过不对等的个案，来否定溶出曲线的科学价值。

参考文献

1. CFDA:人体生物等效性试验豁免指导原则

2.FDA: Waiver of In Vivo Bioavailability andBioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on aBiopharmaceutics Classification System